Статьи
Фатальность отменяется
16.07.2017
Текущий год, по мнению лидеров миро вой медицины, наконец обещает стать «открытием шлюзов для потока новых работ» в области лечения рака мочевого пузыря (РМП). Публикуем подборку из нескольких позитивных новостей о системной терапии уротелиального рака, представленных на конгрессах ASCOGU, EAU и AUA.
Сергей Александрович Рева. К.м.н., врач отделения онкоурологии
ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
В течение последних 30 лет для РМП оставались неизменными опухолево-специфическая смертность, роль платиносодержащей химиотерапии (ХТ) и показатель пятилетней выживаемости. Новая эра обозначилась в мае 2014 г., когда Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) присвоило атезолизумабу (анти- PD-L1-антитело) статус «прорыва в терапии» (breakthrough theraphy). Уже в 2016 г. Управление одобрило этот препарат у пациентов с распространенной уротелиальной карциномой, прогрессирующей на платиносодержащей терапии.
И теперь «вакуум» заполняется: многочисленные иммуноонкологические препараты
с уникальными механизмами действия изучаются в клинических исследованиях (КИ) для применения в 1-й линии терапии при неинвазивном РМП, в неоадьювантном и адъювантом режимах, в комбинации с лучевой терапии и друг с другом.
Похоже, очень скоро урологи позволят себе отказаться от тезиса известного онколога Уиллета Вайтмора (Willet F. Whitmore): «Уровень выживаемости слабо зависит от лечения».
На лечение ответил
В десятках протоколов изучается роль иммунотерапии при РМП. И только в текущем году FDA одобрило для применения во 2-й линии терапии три новых препарата — ниволумаб (2 февраля), дурвалумаб (1 мая) и авелумаб (9 мая). В апреле этого года FDA одобрило применение атезолизумаба в 1-й линии терапии для пациентов, не подходящих для проведения платиносодержащей терапии. Пембролизумаб будет одобрен для применения во 2-й линии терапии в ближайшее время, данные рандомизированого КИ уже опубликованы в феврале текущего года в NEJM [1]. Всего в протокол были включены 542 пациента с распространенной уротелиальной карциномой. После рецидива или прогрессии на платиносодержащей терапии пациенты рандомизировались в группы ХТ. По выбору лечащего врача пациенты получали паклитаксел, доцетаксел, винфлунин или пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели. Медиана общей выживаемости (ОВ) в группе иммунотерапии составила 10,3 месяцев, в группе ХТ — 7,4 месяцев. Кроме того, в группе иммунотерапии отмечена меньшая общая частота нежелательных явлений III–V степени тяжести (15,0 vs 49,4%).
По словам проф. Иохима Беллмонта (J. Bellmunt), данные по применению пембролизумаба были наиболее ожидаемыми, и именно они перевернули представление о возможности терапии метастатического РМП. И на конгрессе ASCO-GU, и в ходе Ежегодного конгресса EAU ожидания экспертов в отношении иммунотерапии в 1-й линии были достаточно сдержанными. Дело в том, что данные по применению иммунотерапии в 1-й линии получены при лечении 119 пациентов, не подходящих для проведения ХТ в исследовании IMvigor210.
Но что касается иммунотерапии во 2-й линии — здесь научное сообщество переполнено надеждами. На момент проведения Ежегодного конгресса EAU КИ с пембролизумабом было единственным рандомизированным, и мировые эксперты с оптимизмом обсуждали грядущее появление данных аналогичного эксперимента с атезолизумабом (NCT02302807, IMvigor211). «Химиотерапия продолжает сохранять свои позиции в стандартах лечения, однако ее роль во 2-й линии весьма скромна, и я думаю — иммунотерапия вытесняет привычные всем схемы лечения», — заявил проф. Роб Джонс (Rob Jones) на лекции в ходе конгресса EAU.
Исследование IMvigor211 – продолжение IMvigor210, по результатам которого атезолизумаб и получил ускоренное одобрение от FDA [2]. Тогда были представлены данные по 310 пациентам, 40% которых предварительно получили две и более предшествующие системные схемы терапии; 74% пациентов ранее получили терапию на основе цисплатина.
При среднем периоде наблюдения, равном 14,4 месяцев общая частота ответа (ORR) составила 14,8%. В подгруппе, состоящей из 59 пациентов, которые прогрессировал
и после неоадъювантной или адъювантной ХТ на основе платины, ORR составляла 22%.
Однако 10 мая компания Roche опубликовала пресс-релиз с обновленной информацией по исследованию IMvigor211. Сообщение оказалось неожиданным для научного сообщества: атезолизумаб не увеличил ОВ по сравнению с ХТ. С одной стороны, такие результаты выбивают почву из-под ног, что отмечается и в пресс-релизе: «Это не то, что мы ожидали получить».
С другой — стоит обратить внимание на то, что и во всех остальных исследованиях на иммунотерапию отвечали не более 20% пациентов. Поэтому сотрудники компании не отчаиваются и обещают в текущем году провести подробнейший анализ полученных данных, оценив в том числе долю ответивших на лечение, а также маркеры и результаты, полученные в этой группе.
Если пациент ответил на терапию, то результаты превосходят ожидания: ответ на терапию длится долго — 18–24 месяцев. Такие данные получены как в КИ с пембролизумабом, так и с другими ингибиторами PD-L1 и PD-1. «Интересно, что в разных протоколах доля пациентов, ответивших на лечение, примерно одинаковая, как и продолжительность самого ответа, — подчеркивает Rob Jones в лекции EAU. — Не исключено, что при продолжительном наблюдении ответ на иммунотерапию окажется и более длительным». Действительно ли это так, станет ясно с увеличением продолжительности наблюдения.
С другой — стоит обратить внимание на то, что и во всех остальных исследованиях на иммунотерапию отвечали не более 20% пациентов. Поэтому сотрудники компании не отчаиваются и обещают в текущем году провести подробнейший анализ полученных данных, оценив в том числе долю ответивших на лечение, а также маркеры и результаты, полученные в этой группе.
Устойчивый ответ
Если пациент ответил на терапию, то результаты превосходят ожидания: ответ на терапию длится долго — 18–24 месяцев. Такие данные получены как в КИ с пембролизумабом, так и с другими ингибиторами PD-L1 и PD-1. «Интересно, что в разных протоколах доля пациентов, ответивших на лечение, примерно одинаковая, как и продолжительность самого ответа, — подчеркивает Rob Jones в лекции EAU. — Не исключено, что при продолжительном наблюдении ответ на иммунотерапию окажется и более длительным». Действительно ли это так, станет ясно с увеличением продолжительности наблюдения.
«Несмотря на то, что на ХТ отвечает гораздо большее количество пациентов, при ее применении не наблюдается столь длительного и устойчивого ответа, — отмечает Rob Jones в лекции EAU. — Но если вы один из немногих отвечающих на терапию, то результат невероятный! Поэтому нашей целью я вижу выявление именно тех пациентов, которые отвечают на иммунотерапию».
К другим несомненным преимуществам онкоиммунологических подходов эксперты относят меньшую частоту и меньшую выраженность нежелательных явлений. Например, в КИ по пембролизумабу частота нежелательных явлений ≥ III степени оказалась в 3 раза меньше в сравнении с группой ХТ. Доля пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных явлений, в группе иммунотерапии была вдвое меньше по сравнению с группой ХТ.
Тем не менее иммунотерапия далеко не без- болезненна. Более того, онкоурологи пока еще не подготовлены к специфическим иммуно-опосредованным нежелательным явлениям. Проводя обзор литературы, Carl H. June (Карл Джун) отмечает, что «нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, затрагивают практически все системы органов». Хотя, как отмечает автор, вовлечение того или иного органа в аутоиммунный ответ специфично для каждого отдельного пациента [3].
По всей видимости, частота аутоиммунных осложнений в результате применения современных иммуноонкологических препаратов недооценивается отчасти потому, что в большинстве исследований наблюдение за пациентами непродолжительное, и многие симптомы могут иметь неясную этиологию. Более того, и эффект лечения, и токсичность могут проявляться отсроченно.
Понимание механизмов и факторов, которые определяют риск развития иммунной токсичности, потребует фундаментальных и доклини- ческих исследований, а также изменений в существующей практике клинической отчетности, в частности, включения в протоколы наблюдений данных по аутоантителам. Интерес представляют и данные генетического анализа, и выявления предрасположенности к проявлению иммунологической токсичности.
Более не фатальное состояние
«Метастатическая уротелиальная карцинома — более не фатальное состояние», — заявляет Rob Jones. Ключевым фактором становится выявление той когорты пациентов, для которых применение иммунотерапии станет целесообразным. Как ее выделить? Экспрессия PD-L1 в биоптате опухолевых клеток связана с выраженностью ответа, и это показано в многочисленных исследованиях по лечению опухолей различных локализаций, в том числе онкоурологических. Так, целью исследования CheckMate 275 (II фаза) была валидация эффективности ниволумаба при различных уровнях экспрессии PD-L1.
Пациентам (270 человек) после определения PD-L1-статуса ниволумаб вводился в дозе 3 мг/кг в/в 1 раз в 2 нед до прогрессирования или выраженной токсичности. Первичной конечной точкой исследования определена ORR по критериям RECIST v1.1 у всех пациентов, а также раздельно у пациентов с экспрессией PD-L1 > 1% и > 5%. Вторичными конечными точками стали выживаемость без прогрессирования, ОВ, безопасность данной схемы лечения, качество жизни пациентов при ее проведении и биомаркеры, ассоциированные с эффективностью схемы.
Критериями включения служили подтвержденная нерезектабельная уротелиальная карцинома, прогрессирующая после 1-й линии терапии, благоприятный статус ECOG (0-1), наличие таргетного очага и опухолевого образца для оценки экспрессии PD-L1. Экспрессия PD-L1 > 1% отмечена у 45,9% пациентов и > 5% — у 30,7%. У большинства (84,1%) пациентов были висцеральные метастазы, а состояние почти трети (29,3%) пациентов оценено как ECOG 2. Оказалось, что эффективность сопоставима с исторической когортой.
При длительности наблюдения 7 месяцев объективный ответ отмечен у 19,6% пациентов (полный ответ — 2,3%), и наибольшим он был у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 > 5% — 28,4%, в том числе 4,9% пациентов имели полный ответ. Также у пациентов с наибольшим уровнем экспрессии PD-L1 наблюдался лучший показатель ОВ — 11,3 против 5,8 месяцев при показателе > 1% и менее соответственно.
В описанном выше исследовании IMvigor210 объективный ответ составил 26% у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 5% и 9,5% у пациентов с экспрессией PD-L1 < 5%. Показатели полного ответа в общем, а также в группах с высоким и низким уровнем экспрессии PD-L1 составили 5,5; 12 и 2,4% соответственно. Частота частичного ответа составила 9,4; 14 и 7,1% соответственно.
В исследованиях по другим препаратам также прослеживается корреляция в зависимости
от экспрессии PD-L1, хотя и разная для различных препаратов.
«Однако, стоить заметить, и пациенты с отсутствием экспрессии PD-L1 отвечают на лечение», — подчеркивает проф. Шахрух Шариат (S. Shariаt). Так, в исследовании CheckMate 275 при экспрессии лиганда < 1% на иммунотерапию отвечает более чем 10% пациентов. Поэтому эксперты обращают внимание на то, что отсутствие экспрессии PD-L1 не может служить противопоказанием для применения иммунотерапии.
Перспективы
В то же время они задаются вопросом о том, что делать с пациентами, у которых отмечено прогрессирование уже в первые 2–3 месяцев лечения — таких, по разным данным, не менее 50%. Расценивать это как прогрессирование или продолжать терапию, рассчитывая на отсроченный ответ? Начинать пациенту следующую линию или комбинированное лечение? Эти вопросы пока остаются без ответа, так как известно, что при иммунотерапии ответ может быть и отсроченным, а также сопровождаться псевдовспышкой. В целом, определение статуса PD-L1 оказывается недостаточным для выбора адекватной терапии. В публикациях Rosenberg et al. (Lancet, 2016) и Bellmunt et al. (JCO, 2015) показано, что воспалительная инфильтрация в среде, окружающей опухоль, — независимый предиктор ответа, и, стало быть, ее выявление может также служить основанием для назначения подходящего лечения. Неясно и то, какие маркеры должны определяться для оценки ответа; из предлагаемых вариантов наиболее перспективными считаются инфильтрация CD8, экспрессия TCR и так далее (Zitvogel et al., Cell, 2016). Эксперты также обсуждают роль такого показатели эффективности, как CPS (combined positive score), являющегося процентным отношением PD-L1-позитивных клеток к общему количеству опухолевых клеток. По данным цитируемых выше работ, максимальная эффективность иммунотерапии отмечается при CPS 10% и более. Проф. Мэтью Гальски (M. Galsky), представляя ранее на ESMO данные по ниволумабу, акцентировал внимание на еще одном интересном наблюдении: лучший ответ на терапию имели пациенты с определенными подтипами уротелиального рака — люминальным II типа и базальным I типа. Шариат, подытоживая дискуссию по определению пациентов для проведения иммунотерапии, обращает внимание на необходимость стандартизировать подходы патологической оценки. Так, необходимо поставить отсечку, определяющую негативный статус по PD-L1: сейчас в разных протоколах негативность определяется по-разному — от 1 до 25%. Также необходима стандартизация иммуногистохимического исследования, используемых антител и протокола фиксации материала.Заключение
Пока ни одна из профессиональных ассоциаций не изменила рекомендации по лечению уротелиального рака: ХТ остается стандартом, иммунотерапия — возможным вариантом лечения в случаях «неудовлетворенных медицинских потребностей». Однако, как заявили на ASCO-GU Мэттью Кемпбелл (Matthew T. Campbell) и Ашиш Камат (Ashish M. Kamat), «открылись шлюзы, и теперь мы ждем потока новых научных работ». Список литературы находится в редакции.НАШИ ПАРТНЕРЫ
