С последовательным применением таргетных препаратов врачи на практике увидели увеличение общей выживаемости (ОВ) — сейчас не редкость консультировать пациента, живущего с диагнозом мПКР более 4–5 лет. Доля пациентов, которые могут быть кандидатами для 2-й линии терапии при мПКР, варьирует от 43 до 79% [1]. Как показали данные Renal Cell Carcinoma Outcomes Research Dataset (RECCORD), пациенты, получавшие 2-ю линию терапии, живут дольше (медиана 33 месяцев; в пределах 30,8—35,2) в сравнении с теми, кто ее не получает (медиана 20,9 месяцев; в пределах 16,4—25,3) [2]. Безусловно, такое увеличение ОВ связано еще и с изначально лучшим состоянием пациентов, подходящих для проведения последующей терапии. Однако в клинических исследованиях препараты 2-й линии эверолимус и акситиниб улучшали качество жизни и выживаемость без прогрессирования (ВБП), но не ОВ [3, 4]. Поэтому обнаруженное в реальной клинической практике увеличение ОВ дорогого стоит, считают авторы публикации по данным RECCORD [5]. «Назначая 2-ю линию терапии, мы добиваемся преимущества в выживаемости и контроле над заболеванием длительностью примерно год, — говорит профессор Б.Я. Алексеев, отвечая на вопрос "Урологии сегодня" о необходимости расширения линейки препаратов 2-й линии. — Но, безусловно, хотелось бы достигать большего. Поэтому онкоурологи с ожиданием и некоторой долей оптимизма относятся ко всем протоколам и данным, обещающим появление новых возможностей». По данным упомянутого выше RECCORD, потребность во 2-й линии возрастает. Однако 5 лет назад, в период проведения данного анализа, терапию 2-й лини получали всего 15% пациентов, половина из них — эверолимус. Как считают авторы публикации, сосуществование высокой потребности с низкой назначаемостью препаратов — отражение проблем доступности препаратов, не оплачиваемых Национальной системой здравоохранения (NHS). И эта проблема характерна не только для Великобритании, в которой, к слову, одна из наиболее благополучных систем здравоохранения.

Новые возможности

Хотя выводы RECCORD опубликованы всего год назад, они уже требуют обновления. На момент проведения исследования не было препаратов, изменивших рекомендации по мПКР в течение последних 2 лет. Сейчас варианты терапии 2-й линии умножились благодаря появлению ниволумаба, кабозантиниба и комбинации ленватиниба с эверолимусом. Все перечисленные варианты лечения в регистрационных клинических исследованиях (КИ) сравнивались именно с эверолимусом [6—8]. А поэтому в реальной практике и преимущества при получении и неполучении 2-й линии терапии могут оказаться еще более значимыми. Кабозантиниб стал 1-м препаратом для лечения мПКР, показавшим в рандомизированном КИ III фазы статистически значимое улучшение по всем трем конечным точкам: частоте объективного ответа (ЧОО), ВБП и ОВ. По данным окончательного анализа исследования METEOR, медиана ОВ в группе кабозантиниба составила 21,4 месяцев, в группе эверолимуса — 16,5 месяцев [9]. В группе кабозантиниба ВБП вдвое лучше по сравнению с группой эверолимуса: 7,4 vs 3,8 месяцев.   Ниволумаб показал преимущество в сравнении с терапией эверолимусом: медиана ОВ составила 25 и 19,6 месяцев соответственно. ЧОО составила 25% в группе ниволумаба и 5,4% в группе эверолимуса; частота частичного ответа (ЧЧР) — 24,1 vs 4,9% при применении ниволумаба и эверолимуса соответственно.

Комбинация ленватиниб + эверолимус одобрена по результатам КИ фазы II. В этом протоколе у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой продемонстрировано значительное увеличение ВБП по сравнению с монотерапией этими препаратами. Медиана ВБП в группе пациен- тов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составила 14,6 месяцев по сравнению с 5,5 месяцами при монотерапии эверолимусом и 7,4 месяцев при терапии ленватинибом. ЧОО как в группе терапии ленватинибом в комбинации с эверолимусом, так и в группе монотерапии ленватинибом была выше, чем в группе монотерапии эверолимусом (43% при терапии ленватинибом в комбинации с эверолимусом по сравнению с 6% при монотерапии эверолимусом, 27% в группе монотерапии ленватинибом по сравнению с 6% в группе монотерапии эверолимусом). Комбинация ленватиниб + эверолимус зарегистрирована по данным именно этого исследования, то есть без проведения КИ фазы III [10]. «С одной стороны, такое решение FDA можно назвать несколько поспешным, и многие мировые лидеры действительно относятся со скептицизмом к столь быстрому введению в практику ленватиниба, считая необходимым получать данные КИ фазы III, — замечает Алексеев. — С другой стороны, ленватиниб относится к известной и широко применяемой группе препаратов — ингибиторам тирозинкиназы (ИТК), отчего онкологи и не ожидают каких-то «сюрпризов», связанных с применением ленватиниба. Именно поэтому с равной уверенностью многие известные онкоурологи и химиотерапевты называют решение FDA еще и снятием бюрократических тормозов».

В 2016 г. данные исследования, ставшего регистрационным, подтверждены по результатам независимого радиологического анализа [independent radiological review (IRR)], который необходимо провести в соответствии с договоренностями с регуляторными органами [11].

Новое в России

Из новых препаратов, предназначенных для лечения пациентов с мПКР после прогрессирования при применении антиан- гиогенной терапии, в Российской Федерации зарегистрированы ниволумаб и комбинация ленватиниба с эверолимусом. Но надо помнить, применение ниволумаба может быть сопряжено с определенными сложностями. «Этот препарат имеет принципиально новый механизм действия, нацеленный на условное «восстановление иммунитета», и, соответственно, с этим связаны определенные особенности лечения и проявления эффективности и нежелательных явлений, — поясняет Алексеев. — К применению ниволумаба надо подготовиться». На профильных конгрессах эксперты обращают внимание на сложность фиксирования ответа при назначении иммунотерапии: например, пациент может «ответить» отсрочено. Также вероятно появление временной вспышки заболевания, и только после — регресс или даже картина полного исцеления. Обсуждается среди ученых и кардиотоксичность, которая стала очевидной только в реальной клинической практике, но не в КИ [12]. Совершенно неожиданным для онкоурологов стало в текущем году сообщение на ASCO-GU о практически полном обесценивании безмерно дорогостоящей иммунотерапии в том случае, если пациент принимает антибиотики: медиана ВБП при раке почки снизилась в 4 раза — 8,1 vs 2,3 месяцв [13]. Столь значимое снижение эффективности отмечено у 16 пациентов, которые за месяц до начала иммунотерапии принимали антибиотики широкого спектра действия. И, как отмечают сами исследователи, в экспериментальных моделях ранее показано, что определенные штаммы кишечной микрофлоры изменяют характеристики иммунной системы, делая применение ингибиторов чекпоинтов более действенным. В настоящее время планируются более масштабное проспективное исследование и экспериментальные работы, которые уточнят оптимальные режимы применения антибактериальной терапии в тех случаях, если пациент должен получать иммунотерапию.