Исследователи из национального института неврологических расстройств в Мэриленде детально описали молекулярный механизм действия рисперидона – антипсихотического препарата. Это стало возможным благодаря недавней расшифровке структуры дофаминового рецептора второго типа. Ученые считают, что эти открытия могут дать начало новой эпохе в разработке селективных антипсихотических препаратов. Для лечения такого распространенного заболевания, как шизофрения, используются блокаторы D2-рецепторов. Однако они обладают недостаточной селективностью – они оказывают антагонистическое действие на дофаминовые рецепторы 3 и 4 типов. Эти рецепторы не играют роли в возникновении позитивной симптоматики психических расстройств. Напротив, их блокада вызывает наиболее распространенные побочные эффекты антипсихотиков. Селективные препараты-блокаторы рецепторов 3 и 4 типа (этиклоприд и немонаприд соответственно) существуют благодаря тому, что структура этих рецепторов давно разрешена. И лишь недавно подобная структура была получена для рисперидона – блокатора D2-рецептора. Кристаллическая структура показала, что одна часть этого препарата связывается с сайтом связывания дофамина, проникая глубоко в гидрофобный карман, который отсутствует у D3 и D4 рецепторов. Другая часть лекарства связывается с широким карманом, обогащенным аминогруппами. После этого ученые проверили значимость описанных взаимодействий на мутантных рецепторах. Заменив ключевые аминокислоты в белке, они обнаружили, что время связывания рисперидона с рецептором упало с 233 минут до 6. Это важный результат, ведь с кинетикой антипсихотиков связывают ряд тяжелых побочных эффектов – например, экстрапирамидных нарушений. Отсутствие гидрофобных карманов на рецепторах 3 и 4 типа определяет направление в разработке селективных антагонистов дофаминовых рецепторов второго типа. Увеличенная селективность препаратов нового поколения поможет добиться новых возможностей в терапевтической эффективности и снизить побочные эффекты. Подготовила Дарья Тюльганова Источник