Иммунологи и детские гематологи активно применяют в своей практике иммуноглобулины (ИГ). О смене поколений этих препаратов, современных возможностях и перспективах их использования рассказывает академик Российской академии наук, д.м.н., почетный профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО "Российский национально-исследовательский медицинский университет им.Н.И.Пирогова" и президент ФБГУ "НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева" Минздрава России А.Г. Румянцев.

— Александр Григорьевич, расскажите, пожалуйста, об истории применения иммуноглобулинов в мире и в России.

— Впервые препарат нормального иммуноглобулина использовали для лечения и профилактики кори аж в 1945 году, но сейчас препараты первого поколения уже не выпускаются.

Второе поколение появилось в 1970-е годы (рис. 1). Относящиеся к нему иммуноглобулины имели полностью интактную молекулу с активной Fc-функцией и могли применяться не только для заместительной, но и для иммуномодулирующей терапии. Однако у них были существенные недостатки: сложность хранения, низкая степень очистки, высокое содержание IgA, что могло вызывать анафилактические реакции при внутривенном введении. При этом показатель Fc-функции был не более 70–75%, то есть значительно ниже современных стандартов.

Препараты третьего поколения создавались в середине и конце 1980-х годов, тогда же их стали применять и в России. Это уже были иммуноглобулины с более высокой степенью очистки, полной активностью Fc-фрагмента, а также высоким уровнем вирусной безопасности, который достигался многоступенчатым процессом производства. Они, как правило, выпускались в жидком виде и хранились в холодильнике.

Препараты четвертого поколения разработаны в 1990-х годах и используются в наше время. Они отличаются высоким уровнем вирусной безопасности, активностью Fc-функции, стремящейся к 100%, и распределением по подклассам IgG, близким к таковому в плазме крови.

— Чем же подкожные формы отличаются от внутривенных? Что в них хорошего?

    Подкожные формы, безусловно, удобны для пациентов, потому что позволяют лечиться в амбулаторных условиях. Это особенно важно для больных с затрудненным венозным доступом, а также ведущих активный образ жизни. Вводить внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) может только медицинский персонал, что требует нахождения пациента и его родителя (если речь идет о ребенке) в круглосуточном или дневном стационаре. С появлением подкожных форм пациенты смогут выполнять эти процедуры в домашних условиях, после того как будут обучены правилам и особенностям манипуляции. Это существенно упростит жизнь больным и их родственникам и позволит немного разгрузить наш персонал.

— Есть ли такие препараты в России?

    Пока нет, но один из них уже зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств и очень ожидаем врачами — это 20-процентный подкожный иммуноглобулин Хайцентра® (компания-производитель — CSL Behring). Надеемся на его скорейшее появление на отечественном рынке.

— Насколько ситуация с обеспеченностью иммуноглобулинами в России отличается от других стран?

    Разница очень значимая. Сегодня у нас применяется около 1,2 тонны иммуноглобулинов в год, что очень мало по сравнению с другими странами. Показатель потребления ИГ на тысячу жителей России составляет примерно 8 г. Это в 25 раз (!) ниже, чем во многих европейских странах (рис. 2).

— В чем причина такой значимой разницы?

— Причин несколько. Они кроются в недостаточно хорошей диагностике первичных иммунодефицитов (ПИД) в России и в сложностях с обеспечением иммуноглобулинами. Но ситуация потихоньку улучшается. Так, несколько лет назад были увеличены тарифы ОМС для детей с ПИД, что позволяет стационарам по всей стране закупать внутривенные иммуноглобулины для таких пациентов. Правительство России сейчас рассматривает вопрос о расширении списка заболеваний, входящих в скрининг новорожденных, и о включении в этот перечень первичных иммунодефицитов. Это будет существенным шагом вперед для улучшения диагностики данных заболеваний.

— В каких областях кроме иммунологии могли бы применяться иммуноглобулины, если бы российские врачи были лучше знакомы с этими препаратами?

— Таких областей очень много: неврология, онкогематология, педиатрия, хирургия, ревматология и т.д. Иммуноглобулины начинают использовать здесь все шире, что закономерно. Ведь появляется все больше международных клинических исследований в разных терапевтических областях. На эти опубликованные данные мы ссылаемся в лекциях для широкого круга специалистов. Хотя, конечно, нельзя забывать о списке показаний к применению, одобренном Минздравом, в инструкциях к препаратам.

Например, такое показание, как симптоматическая гипогаммаглобулинемия, зарегистрировано в РФ только у одного иммуноглобулина Привиджен (иммуноглобулин человека нормальный, 10-процентный внутривенный препарат, стабилизированный L-пролином). Это позволяет применять Привиджен для более широкого круга пациентов без привязки к основному заболеванию, в том числе в условиях многопрофильного стационара.

— Чем еще иммуноглобулины отличаются друг от друга?

    Еще в 2009 году в рамках 16-й редакции "Перечня жизненно важных лекарственных средств" ВОЗ отметила, что "препараты нормальных иммуноглобулинов человека различных производителей отличаются и не могут рассматриваться как эквивалентные". Разница заключается в концентрации: так, 10-процентные ВВИГ более удобны, чем 5-процентные, поскольку позволяют снизить нагрузку объемом, сократив продолжительность инфузии в среднем в 2 раза. Также иммуноглобулины отличаются по спектру противоинфекционных антител, стабилизаторам, содержанию гемагглютининов, IgA, IgG. Важно, чтобы инструкция по применению отражала всю эту информацию. При выборе препарата необходимо руководствоваться профилем конкретного пациента, его сопутствующими заболеваниями и прочими критериями (рис. 3).

— От чего зависит такое разнообразие препаратов?

— От особенностей производства, количества и специфики доноров, чья кровь используется. Например, в России есть препарат Сигардис МТ китайского производителя Sichuan Yuanda Shuyang Pharmaceutical. Доноры крови, из которой компания готовит препарат иммуноглобулина, проживают в китайской провинции Сычуань. Она находится на юге Китая, в субтропиках, где структура инфекционной заболеваемости, а значит, и спектр антител в крови доноров существенно отличаются от таковых в средней полосе и на севере России. Таким образом, адекватное замещение антител при назначении иммуноглобулина компании Sichuan жителям нашей страны является сомнительным.

Более того, эффективность и безопасность большинства иммуноглобулинов, используемых в ответственной практике, была доказана в ряде международных клинических исследований, опубликованных в рецензируемых научных журналах, а доказательная база препарата Сигардис МТ недоступна в открытых источниках или вовсе отсутствует.

— Получается, что производство иммуноглобулинов — это сложный процесс?

— Безусловно. Производство иммуноглобулинов и других препаратов плазмы крови кардинально отличается от химического производства.

Очень важны контроль доноров плазмы крови, степень очистки препаратов от патогенов. Этих этапов обычно несколько: глубинная и вирусная фильтрации, инактивация в условиях кислой среды, иммуноаффинная хроматография.

Такая работа требует особых вложений, длительного времени и ответственности производителя. Процесс производства может занимать от 7 до 12 месяцев

Так, зарубежная ассоциация производителей препаратов плазмы крови сообщает, что себестоимость их производства в 4 раза выше себестоимости производства из химического сырья.

— Способны ли российские производители иммуноглобулинов самостоятельно полностью закрыть потребность в этих препаратах?

— С учетом всех особенностей производства и потребностей нашей медицины, не думаю, что это возможно в ближайшие 10 лет.