Адъювантная терапия НМРЛ: наступление после 25-летнего затишья

ВЫБОР МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ

Хирургия по-прежнему остается основным методом лечения пациентов с локализованным НМРЛ, на долю которого приходится около 25–30 % первично выявленных случаев. Если ориентироваться на стадию, то операция рекомендуется больным с I, II, IIIA стадиями и в отдельных случаях — с IIIB. Большинство больных с опухолью IIIВ стадии и все пациенты с IIIC стадией неоперабельны.

Однако операбельность определяется не только распространенностью процесса, но и расположением опухоли и функциональным статусом пациента. В связи с этим, к сожалению, и на стадиях I–II не всегда можно провести хирургическое вмешательство. Например, пациентам с I стадией НМРЛ при функциональной неоперабельности, высоком риске хирургических осложнений или отказе больного от операции рекомендуется лучевая терапия (ЛТ). Больным со II стадией НМРЛ при невозможности хирургического лечения показана химиотерапия (ХТ) или ЛТ. Однако больных двух вышеперечисленных групп немного. Только ХТ признается единственно возможной для 2,5 % больных с локализованным раком легкого, только ЛТ— для 1,9 % из них. 

Оптимальный исход операции — выполнение радикального хирургического вмешательства без остаточной опухоли (ОО) — R0. Значимо худшим результатом считается микроскопическая ОО, которая невидима глазом, — позитивные края (R1). Увы, в ряде случаев после резекции сохраняется макроскопическая ОО (R2).

 Однако даже после радикальной операции больные НМРЛ остаются в группе высокого риска рецидива. Частота его возникновения в течение 5 лет на II стадии составляет 62 %, а на III — 76 %. Сегодня стандартным подходом к лечению пациента с НМРЛ II–IIIA стадий, а также стадии IB при высоком риске рецидива является АХТ. Константин Константинович уточнил, что, согласно последним практическим рекомендациям АОР по лекарственной терапии НМРЛ (2021), АХТ после радикального хирургического вмешательства рекомендуется больным со IIА и последующими стадиями, а также факторами высокого риска. К таковым относятся:

• опухоли размером более 4 cм3 ;
• вовлечение висцеральной плевры;
• сосудистая инвазия;
• низкая степень дифференцировки;
• хирургическое лечение в объеме атипичной резекции, Nх;
• возраст моложе 75 лет.

ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ

Концепция адъювантной терапии (АТ) предполагает проведение системной терапии после радикального удаления всех видимых опухолевых очагов для уничтожения микрометастазов, уменьшения рисков рецидивирования и прогрессирования. До недавнего времени единственной формой АТ была химиотерапия (не считая адъювантной ЛТ у пациентов с IIIA стадией за счет N2-статуса или R+-резекции).

Исследования АХТ при НМРЛ проводились с 1960-х, но ее клиническое преимущество было продемонстрировано лишь 30–40 лет спустя. Первый метаанализ, подтвердивший это, датируется 1995 годом. Первым же исследованием, показавшим преимущество в общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании платиносодержащей АХТ после радикального хирургического лечения, стало IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial), результаты которого опубликованы в 2004 г. С тех пор и до самого последнего времени стандарт адъювантного лечения НМРЛ значительно не изменился. 

Другое крупное исследование — LACE (The Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) — пролило свет на преимущества применения АХТ в зависимости от стадии заболевания. Оказалось, что АХТ не увеличивает ОВ при IA стадии, уменьшает риск смерти в течение 5 лет у больных с I стадией НМРЛ на 1,8 %, II — на 11,6 % и III — на 14,7 %. Схожие преимущества получены для БРВ: например, преимущество в 9,2 % для 5-летнего периода наблюдения при II стадии. 

Если же обобщить данные по всем стадиям НМРЛ, при которых возможно проведение АХТ, то оказывается, что выигрыш в 5-летней выживаемости составляет около 5 %, а риск рецидива в зависимости от стадии снижается на 11–15 %, но не более. К сожалению, частота развития рецидивов у больных с НМРЛ IB–IIIА стадий, получивших АХТ, попрежнему велика и в течение 5 лет после операции в среднем составляет 70 %. Все мы понимаем, с сожалением заметил Константин Константинович, насколько драматически высока эта цифра!

ТОЧНОЕ ПОПАДАНИЕ

«Итак, — констатировал К.К. Лактионов, — мы приходим к малоутешительному выводу: хотя АХТ достоверно улучшает показатели эффективности лечения, выигрыш от ее применения невелик. Данное обстоятельство потребовало поиска новых решений. Эффективность как таргетных, так и иммуноонкологических препаратов при метастатическом НМРЛ стала основанием для использования и тех и других в качестве АТ. Учитывая серьезные нежелательные явления, связанные с АХТ, использование данных инновационных средств в адъювантном режиме выглядит еще более перспективной опцией. Ведь при их применении наблюдается значительно меньше побочных эффектов». 

Одной из первых работ, в которых изучалось применение таргетной терапии в адъювантном режиме, стало исследование RADIANT (2015 г.). Ингибитор внутриклеточного фосфорилирования рецептора эпидермального фактора роста HER1/EGFR эрлотиниб назначали пациентам с НМРЛ IB–IIIA стадии с мутацией гена EGFR после радикального хирургического вмешательства. Анализ показал преимущество по двухлетней БРВ (75 % в группе эрлотиниба и 54 % в группе плацебо). Но преимущества в отношении ОВ выявлено не было. 

В следующем исследовании под названием SELECT (2019 г.) эрлотиниб в течении двух лет назначали пациентам с аналогичными стадиями НМЛР после радикальной операции и АХТ. БРВ оказалась значительно выше по сравнению с контролем (88 % против 76 %), но увеличения ОВ также отмечено не было. 

А вот в исследовании ADJUVANT/CTONG1104 (2019 г.) изучалось действие уже другого селективного ингибитора тирозинкиназы (ИТК) — гефитиниба. Эффекты этого таргетного средства сравнивали в адъювантном режиме с АХТ у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадий. Было обнаружено преимущество по БРВ (медиана 29 мес в группе гефитиниба и 18 мес в группе АХТ). Однако к третьему году наблюдения кривые в обеих группах сошлись, а преимущество гефитиниба относительно ОВ не проявилось. 

Итак, ИТК EGFR I и II поколения показали преимущество в эффективности по сравнению с платиносодержащей АХТ при использовании у пациентов с НМРЛ (EGFR+) по показателю БРВ. «Изучение эффектов ИТК III поколения осимертиниба, — сообщил К.К. Лактионов, — в исследовании FLAURA прошло в 2020 году. Напомню, что осимертиниб — необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора EGFR, эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ИТК предыдущих поколений. Осимертиниб значимо превзошел по эффективности ИТК I поколения в качестве адъювантной терапии НМРЛ».

Наиболее заметно преимущества осимертиниба проявились в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы ADAURA (2020 г.). Оно проводилось при участии 682 пациентов из США, Европы, России, Кореи, Китая и Австралии с НМРЛ IB–IIIA стадий, получавших и не получавших АХТ, у которых была подтверждена мутация в гене EGFR (ex19 del или L858R). Больные получали АТ осимертинибом или плацебо в течение трех лет или до рецидива заболевания. Основной конечной точкой стала БРВ, вторичными точками — БРВ в общей популяции, двух-, трех- и пятилетняя БРВ, ОВ, а также безопасность и переносимость соответствующего лечения. 

Выяснилось, что осимертиниб снижает относительный риск рецидива или смерти на 83 % (p <0,0001). Двухлетняя БРВ составила 90 % при применении осимертиниба и 44 % — в контрольной группе. В общей популяции (у пациентов с НМРЛ IB–IIIA стадий) относительное снижение риска рецидива или смерти составило 79 % (p <0,0001). Показатель двухлетней БРВ равнялся 89 % в группе осимертиниба и 53 % — в группе плацебо. Преимущество осимертиниба по БРВ наблюдалось во всех клинически значимых подгруппах независимо от стадии заболевания, типа мутации и особенностей предшествующей АХТ. Что же касается ОВ, то здесь преимущества не были выявлены в связи с незрелостью данных на момент проведенного анализа. Переносимость осимертиниба была хорошей, профиль безопасности не отличался от ранее представленных данных. 

«Итак, адъювантная таргетная терапия НМРЛ показала себя перспективной опцией лечения, — подвел итог своего анализа К.К. Лактионов. — Пока лучше всего изучено ее применение у пациентов с мутацией в гене EGFR. Наиболее эффективным оказался ИТК III поколения осимертиниб. По мере публикации данных проспективных исследований ALINA и ALCHEMIST мы узнаем и о результатах адъювантной таргетной терапии у пациентов с отрицательным статусом EGFR, но с транслокациями гена ALK».

РОЛЬ ИНГИБИТОРОВ PD-L1 Следующими после таргетных средств инновационными генно-инженерными препаратами, показавшими преимущества над АХТ в борьбе с НМРЛ, стали иммуноонкологические препараты, а точнее — ингибитор PD-L1 атезолизумаб. Ранее он уже продемонстрировал клинически значимое преимущество в терапии различных видов опухолей и оказался первым одобренным препаратом для противоопухолевой иммунотерапии в первой линии лечения распространенного мелкоклеточного рака легкого в комбинации с ХТ. Атезолизумаб также одобрен к применению в четырех показаниях при лечении НМРЛ — как в качестве монотерапии, так и в комбинации с таргетными препаратами или химиотерапией. 

Что касается адъювантной терапии НМРЛ, то атезолизумаб был первым иммуноонкологическим препаратом, изученным в таком формате в регистрационном исследовании III фазы Impower010. Промежуточный анализ результатов этого исследования был представлен в мае прошлого года. Терапия атезолизумабом после хирургического вмешательства и АХТ уменьшила относительный риск рецидива заболевания или смерти на 57 % у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадий со статусом экспрессии опухоли PD-L1 ≥1 % по сравнению с АХТ и плацебо. В этой популяции пациентов медиана БРВ для атезолизумаба еще не достигнута. Данные по ОВ в промежуточном анализе незрелые, но наблюдалась тенденция к улучшению этого показателя при применении атезолизумаба. Результаты, касающиеся безопасности препарата, соответствовали уже выявленному профилю: новых сигналов с этой стороны обнаружено не было. 

Осимертиниб и атезолизумаб стали первыми за последние 25 лет из инновационных, да и любых других препаратов, зарегистрированных регуляторами (в том числе и российского здравоохранения) в качестве средств адъювантной монотерапии НМРЛ. В последних практических рекомендациях АОР и RUSSCO указано, что при выявлении положительной экспрессии (PD-L1 ≥1 %) опухолевых клеток у пациентов с НМРЛ стадий II–IIIВ, ранее получавших адъювантную платиносодержащую ХТ, целесообразно назначение адъювантной терапии атезолизумабом внутривенно в дозе: 

• 1200 мг в первый день каждые 3 недели лечения;

• или 840 мг в каждые 2 недели;

• или 1680 мг каждые 4 недели до одного года или развития непереносимости. 

«Но обратите внимание, — призвал слушателей К.К. Лактионов, — на то, что Минздрав зарегистрировал несколько иные показания для назначения атезолизумаба. Это “НМРЛ стадий II–IIIA (система стадирования UICC/ AJCC, 7-я редакция) с наличием экспрессии PD-L1 ≥50 % на клетках опухоли в качестве АТ после полной хирургической резекции и с последующей ХТ на основе платины”. Данные изменения будут внесены во все клинические рекомендации, поскольку именно этих показаний и следует придерживаться в клинической практике». 

А вот как сформулированы в рекомендациях RUSSCO–2021 показания для назначения осимертиниба: «Пациентам с НМРЛ стадий IB–IIIA при выявлении активирующих мутаций гена EGRF (19 и 20-й экзоны) рекомендуется адъювантная таргетная терапия ИТК III поколения осимертинибом с целью улучшения безрецидивной выживаемости. При выявлении таких мутаций АТ осимертинибом позволяет улучшить безрецидивную выживаемость независимо от того, проводилась ли ранее АХТ. Осимертиниб может быть назначен как после операции, так и после проведения АХТ». Препарат назначается в дозе 80 мг внутрь ежедневно только при наличии активирующих мутаций EGRF до 3 лет или до развития непереносимости. 

В заключение своего выступления К.К. Лактионов отметил, что и адъювантная таргетная, и иммуноонкологическая терапия НМРЛ показали себя перспективными опциями лечения. Наиболее изучено их применение у пациентов с мутацией в гене EGFR и положительной экспрессией PD-L1. В целом же такое лечение высокотехнологичными лекарствами при НМРЛ становится активно развивающимся направлением, которое, по мнению спикера, скоро займет свое место в российской онкологической практике.