Внутрипеченочный холестаз при беременности (ВХБ) — холестатическое заболевание печени, характерное только для беременных, обратимое, часто наследственное, проявляющееся кожным зудом, повышением уровня общих желчных кислот в крови, манифестирующее в конце II — начале III триместра и спонтанно прекращающееся через 2–3 недели после родов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространенность ВХБ варьирует от 0,2 до 27 % и зависит от расово-этнической принадлежности и географии: на Кавказе — до 27,6 %, в Чили и Боливии — 15,1 %, в Скандинавских странах — 2,8 %, странах Европы, Азии, Северной Америки, Австралии — менее 1 %.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В этиологии ВХБ рассматривают генетические, гормональные и средовые факторы. Известно, что 93,8 % беременных с ВХБ до или во время беременности применяли гепатотоксичные препараты (антибиотики, гормональные контрацептивы). Найдена взаимосвязь развития ВХБ с приемом прогестерона из-за образования большого количества сульфатированных метаболитов прогестерона, ведущего к перегрузке транспортных систем гепатоцита у генетически предрасположенных женщин. Эстрогены также могут играть роль в генезе ВХБ (о чем свидетельствует его развитие на пике их концентрации у женщин с многоплодием).

Факторы риска ВХБ

• Гестационный сахарный диабет.

• Преэклампсия.

• Дефицит селена и витамина D.

• Многоплодие.

• Возраст >35 лет.

• Аллергические/атопические реакции.

• ВХБ при предыдущих беременностях (риск составляет 60–70 %).

Основные звенья патогенеза ВХБ:

• чрезмерное поступление элементов желчи в кровь;

• снижение количества секретируемой желчи в кишечнике;

• токсическое действие желчи на гепатоциты и билиарные канальцы.

Повреждение плаценты при внутрипеченочном холестазе беременных: наблюдаются расширение и повреждение структуры ворсин плаценты, повреждение и гиперплазия трофобласта, наличие узелков и фиброзно-некротического вещества. Существует положительная корреляция между уровнем общих желчных кислот в пупочной вене и поражением плаценты.

Осложнения беременности:

• преждевременные роды;

• гипоксия плода;

• внутриутробная гибель плода;

• респираторный дистресс-синдром новорожденных (РДС).

В генезе преждевременных родов имеет значение повышенное количество желчных кислот в крови, что стимулирует выделение простагландинов, повышает чувствительность миометрия к окситоцину и его контрактильность, вызывает преждевременные роды в 12–44 % случаев. Плацентарная недостаточность не характерна для ВХБ.

Уровень желчных кислот повышается в околоплодных водах, крови и меконии плода и новорожденного.

Риск осложнений при ВХБ значимо возрастает:

• при уровне общих желчных кислот ≥40 мкмоль/л;

• раннем (до 33 недель) начале ВХБ;

• при уровне общих желчных кислот ≥100 мкмоль/л антенатальная гибель плода наблюдается в 10–15 % случаев и чаще всего — после 37 недель.

ДИАГНОСТИКА ВХБ

Жалобы и анамнез. Основной симптом — зуд кожи. При подозрении/установленном ВХБ — лекарственный анамнез (исключить лекарственное поражение печени). Осмотр на наличие/отсутствие экскориаций, желтушности склер и кожного покрова. Спонтанное прекращение заболевания через 2–3 недели после родов.

Клиника. Дебют заболевания отмечается во II–III триместрах (чаще на 30–32‑й неделе).

Основной симптом — кожный зуд (при исключении других причин):

• первоначальная локализация — стопы и ладони, далее — генерализация;

• интенсивность — от легкого до мучительного, нестерпимого зуда;

• усиливается ночью, ведет к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам;

• появляется за некоторое время до отклонений в лабораторных показателях!

Объективные признаки:

• экскориации;

• желтушность склер и кожи (наблюдается в 10–15 % случаев за счет конъюгированного билирубина, требует исключения вирусного гепатита).

НЕ характерны для ВХБ:

• болевой абдоминальный синдром;

• тошнота, рвота;

• печеночная недостаточность (энцефалопатия и др.);

• гепатоспленомегалия.

Лабораторные индикаторы ВХБ:

• повышение уровня общих желчных кислот ≥10 мкмоль/л (прогностическая ценность);

• повышение соотношения холиевой/хенодезоксихолиевой кислоты.

Необходимо еженедельное определение уровня желчных кислот, аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), уровня общего билирубина и билирубина связанного (конъюгированного).

Определение активности щелочной фосфатазы неинформативно!

Инструментальная диагностика

• УЗИ органов брюшной полости при аномальных б/х тестах: исключаем подпеченочную желтуху различной этиологии.

• При необходимости — МРТ или КТ органов брюшной полости.

• Контроль состояния плода: УЗИ-допплерография маточно-плацентарного кровотока (с 24 недель) и/или кардиотокографии (КТГ) плода (с 30 недель) минимум 2 раза в неделю.

При подозрении на ВХБ необходимы консультации дерматовенеролога и гастроэнтеролога.

Дифференциальная диагностика

• ВХБ — диагноз исключения!

• Исключить заболевания с высокой вероятностью крайне неблагоприятных исходов для матери и плода (острая жировая дистрофия печени, HELLP-синдром, преэклампсия, острый вирусный гепатит).

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Применяют препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) — препараты желчных кислот в дозе 10–15 мг/кг до родоразрешения или до разрешения холестаза в послеродовом периоде. УДХК уменьшает кожный зуд и улучшает лабораторные показатели в течение нескольких дней в 67–80 % случаев.

Механизм действия УДХК:

• замещение пула гидрофобных желчных кислот в желчи;

• уменьшение токсического повреждения мембран гепатоцитов;

• улучшение транспорта желчных кислот от плода в плаценте.

В случаях неэффективности УДХК в стандартных дозах применяется комбинация УДХК и адеметионина (гептрал) в дозе 400–800 мг/сут. Адеметионин — гепатопротектор, препарат для лечения нарушений обмена веществ, который расщепляет жиры и способствует выведению их из печени, участвует в синтезе биологически активных веществ и фосфолипидов, обладает регенерирующими и детоксикационными свойствами. К концу 1‑й недели использования проявляет выраженное антидепрессивное действие. Биодоступность при пероральном применении низкая, поэтому рекомендовано его парентеральное введение. Длительность терапии определяется индивидуально.

ЭФФЕРЕНТНЫЕ МЕТОДЫ (ПЛАЗМАФЕРЕЗ)

Показания:

• выраженная клиническая картина ВХБ;

• отсутствие стойкого клинического эффекта от традиционных методов;

• высокий уровень печеночных ферментов: АЛТ, АСТ, желчных кислот, холестерина, билирубина, а также нарушения в системе гемостаза.

Нет исследований высокой степени доказательности в отношении эфферентных методов терапии ВХБ.

Профилактика РДС плода применяется при развитии раннего ВХБ (в 26–34 недель).

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

• Ранний (менее 26 недель) дебют заболевания.

• Неэффективность консервативной терапии в течение 7 дней.

• Проведение терапии эфферентными методами.

• Осложнения беременности.

• Сохраняющиеся симптомы холестаза или его рецидив после лечения в 36 и более недель для родоразрешения.

РОДОРАЗРЕШЕНИЕ (ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНО ЧЕРЕЗ ЕСТЕСТВЕННЫЕ РОДОВЫЕ ПУТИ)

• При положительном эффекте от терапии (уменьшение интенсивности и купирование кожного зуда, снижение или отсутствие прироста уровня желчных кислот) родоразрешение проводят в 37–38 недель. Случаи антенатальной гибели плода имели место именно после этого срока.

• Преиндукция и индукция родов — в соответствии с принятыми протоколами.

• В родах необходим непрерывный мониторинг плода!

НАБЛЮДЕНИЕ

• Беременным: определение ПТИ (его удлинение — маркер вероятного дефицита витамина K), ежедневный самостоятельный подсчет шевелений плода (контроль состояния плода).

• Родильницам: через 10 дней после родов для исключения патологии гепато-билиарной системы — определять уровень общих желчных кислот, трансаминаз (AСT, AЛT), общего и прямого билирубина.

• Подъем уровня трансаминаз может быть на 1–2‑е сутки после родов (усиление цитолиза).

• При дефиците витамина К усиление цитолиза после родов может привести к развитию коагулопатии (удлинение ПТВ и АЧТВ).

• В течение 7–10 дней после родов купируется кожный зуд, нормализуются лабораторные показатели.

• При персистенции симптомов ВХБ более 6–8 недель после родов — обследовать на хронические болезни печени (первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, хронический гепатит С).

ПРОФИЛАКТИКА

Пациенткам, перенесшим ВХБ, рекомендована минимизация:

• приема лекарственных препаратов;

• гормональных контрацептивов для системного применения;

• гормонов (из группы половых гормонов и модуляторов половой системы, в первую очередь эстрогенов и прогестагенов) с целью снижения лекарственной нагрузки, с учетом преимущественного пути их метаболизма через печеночный барьер. Информировать пациентку о риске ВХБ при последующих беременностях в 60–70 %.

ПРОГНОЗ

• Частота перинатальных потерь при ВХБ — около 4,7 %.

• Риск антенатальной смерти плода при рецидивирующем холестазе в 4 раза выше, чем в норме.

• ВХБ при беременности двойней протекает тяжелее, чем при одноплодной.

• Частота послеродовых кровотечений при ВХБ не выше, чем при физиологической, но при тяжелом течении ВХБ она достигает 20 % (дефицит витамина К).

• Выше уровень гнойно-септических осложнений.

• Прогноз для матери благоприятный (даже при рецидивах во время последующих беременностей не возникает изменений печени у матери).

• Максимально неблагоприятный прогноз течения ВХБ наблюдается при выраженном желтушном и цитолитическом синдромах и при раннем (25–27 недель) развитии заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При ВХБ имеет место не только аномальный рост желчных кислот в материнской сыворотке, но и повреждение плаценты. Прогноз для матери благоприятный, но существует высокий риск антенатальной гибели плода.