Альфа-блокатор — любовь с первого взгляда: лечимся и остаемся с мозгами

16–17 мая 2025 года в конгресс-центре Сеченовского университета прошла 20-я Московская урологическая школа (МУШ). В рамках мероприятия состоялся симпозиум, модератором которого выступил академик Д.Ю. Пушкарь, который вместе докладчиками — профессором Е.С. Шпиленей и доцентом Р.И. Гуспановым — актуализировали современный подход к терапии урологического больного.

Открывая симпозиум, академик Д. Ю. Пушкарь акцентировал внимание присутствующих на том, что сегодня уже недостаточно рассматривать мужчину с урологическими проблемами обособленно, в отрыве от сопутствующих заболеваний. Увеличение продолжительности жизни и числа мужчин пожилого и старческого возраста, улучшение качества медицинской помощи и социально-экономических показателей во многих странах способствовали росту когорты коморбидных пациентов на приеме у уролога. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) у таких больных часто сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями, ожирением, сахарным диабетом (СД) и другой возрастной патологией.

В этих условиях выбор препарата для терапии симптомов нарушенного мочеиспускания (СНМП) должен основываться не только на его доказанной эффективности, но и на благоприятном профиле безопасности применения для коморбидного пациента. Только тогда терапия способна улучшить качество жизни мужчины. Далее Дмитрий Юрьевич передал слово к.м.н. Р.И. Гуспанову, выступившему с докладом «Альфа-адреноблокатор (α-АБ): от фундаментальных исследований до современных тенденций».

Исторический экскурс

История изучения и открытия α-АБ тесно связана с развитием фармакологии и пониманием функционирования нервной системы. Исследования адренергической системы стартовали в начале XX века, когда ученые впервые обратили внимание на физиологические эффекты, вызываемые катехоламинами. Первый α-АБ фентоламин синтезирован в 1940 годах и изначально применялся для лечения артериальной гипертензии (АГ). В 1950-х появился феноксибензамин, который до сих пор используется в клинической практике, в том числе при подготовке пациентов с феохромоцитомой к хирургическому вмешательству. Важным шагом вперед стала разработка в 1970-х празозина — первого селективного α1-АБ. Это открытие имело особое значение, поскольку позволило избежать многих побочных эффектов, связанных с блокадой α2-адренорецепторов (α2-АР), в том числе тахикардии и задержки жидкости в организме. Далее были исследованы теразозин и доксазозин.

Алфузозин появился в результате научных изысканий конца 1970-х, выполненных Philippe M. Manoury и с соавт. Первое рандомизированное клиническое исследование (РКИ), в котором А. Jardin и его коллеги подтвердили эффективность алфузозина в улучшении мочеиспускания у пациентов с ДГПЖ, осуществлено в 1991 г. Ключевое клиническое исследование (КИ) для одобрения алфузозина FDA провела группа ученых во главе с C. G. Roehrborn, опубликовавших результаты своей работы в BJU International в 2003 г.: была продемонстрирована эффективность алфузозина в улучшении как уродинамических параметров, так и субъективного качества мочеиспускания у мужчин с ДГПЖ.

В 2025 году поисковая система PubMed по запросу «alfuzosin» выдает уже 659 результатов, охватывающих сорокалетний период исследований начиная с 1985 г. (рис.).

Уроселективность и простатотропность

Сегодня в арсенале уролога есть несколько α1-АБ. Давайте разберемся, чем же они отличаются от друг друга?

В лабораторных условиях в эксперименте (in vitro) исследуют рецепторную селективность, то есть способность блокировать один подтип α1-АР по сравнению с другим, которая зависит от силы связывания молекулы α-АБ с определенным подтипом α1-АР. В этом отношении α-АБ разделяют на разные подтипы, неселективные и селективные к А1а-рецепторам (А1а-Р).

Особенность селективных α-АБ состоит в следующем: если молекула встречает рецептор А1а, она связывается с ним по принципу «одна молекула — один рецептор — один комплекс». При этом лишь одна из 20 молекул α-АБ связывается с рецептором А1в (А1в-Р). В данном соотношении (1:20) и заключается суть рецепторной селективности. Неселективный же α-АБ одинаково хорошо связывается и образует комплексы с адренорецепторами обоих подтипов — и с А1а, и с А1в. Но так происходит только в эксперименте, то есть в лаборатории! При попадании препарата в организм (in vivo) начинают работать совсем другие правила, определяющие эффективность и безопасность α1-АБ.

Алфузозин становится уроселективным за счет фармакокинетики, то есть распределения в организме: его концентрация в ткани простаты значительно выше, чем в крови (феномен простатотропности). Алфузозин обладает самым высоким объемом распределения среди других α-АБ: в 12 раз выше, чем у тамсулозина! Так происходит благодаря способности молекулы выходить из сосудов и накапливаться в тканях предстательной железы (ПЖ). При этом свойство связываться с А1а-Р сохранено, а связыванию с рецепторами А1в, провоцирующими побочные действия, препятствует быстрое вымывание алфузозина из плазмы.

В то же время низкий объем распределения свидетельствует о «нежелании» тамсулозина выходить из сосудистого русла в ткани. Он циркулирует в крови, взаимодействуя в том числе и с А1в-Р, расположенными в гладких мышцах сосудов. С этим подтипом альфа-рецепторов связывают возможные нежелательные реакции (НР) при применении α-АБ: головокружение, ортостатическую гипотензию и обморок. Именно поэтому вероятность возникновения НР на фоне приема тамсулозина будет выше.

Алфупрост^® МР производится по запатентованной технологии модифицированного высвобождения, в форме таблеток матричного типа, состоящих из гидрофильного матрикса и активного компонента — алфузозина. Преимуществом таблетки матричного типа является возможность постепенного, в течение 24 часов, высвобождения действующего вещества, что позволило сократить необходимое количество приема алфузозина с трех до одного раза в день. При этом на протяжении суток в организм поступает необходимая концентрация алфузозина, обеспечивая достижение высокой эффективности препарата Алфупрост^® МР в купировании СНМП.

Коморбидный пациент

Все пациенты разные, каждый со своими особенностями, напомнил Р.И. Гуспанов и перечислил проблемы, с которыми сталкивается уролог, назначая α-АБ. Например, у больных с СНМП при ДГПЖ в сочетании с метаболическим синдромом (МС) частота острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) в 2,5–4,8 раза выше, чем у пациентов без МС. Первые хуже поддаются медикаментозной коррекции по сравнению со вторыми. Несмотря на проводимую терапию, у мужчин с МС чаще наблюдается прогрессирование заболевания, что приводит к необходимости хирургического лечения ДГПЖ. Но и тут не все так просто: МС является предиктором менее благополучного исхода операции по поводу ДГПЖ.

Есть и хорошие новости. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования влияния терапии алфузозином в течение трех месяцев у пациентов с ДГПЖ в сочетании с МС и без такового показали, что препарат проявляет особую активность у больных из первой группы. Группа пациентов с МС, принимавших алфузозин, отметила большее улучшение в IPSS, чем участники КИ без МС.

Еще в 2012 г. J.C. Nickel в своей работе продемонстрировал, что алфузозин дополнительно обладает противовоспалительным свойством, востребованным при МС. Преимущества α-адренергической блокады при СНМП также могут быть связаны с ингибированием нейрогенных воспалительных реакций. В экспериментальных условиях алфузозин угнетал воспалительные процессы в мочевыводящих путях — снижал нейрогенное воспаление, подавляя продукцию провоспалительных медиаторов.

Проблема на двоих

В четырех недавних работах европейских и американских авторов изучалось качество жизни партнера пациентов с СНМП. В исследовании 50 пар, в которых мужчины проходили предоперационную подготовку на предмет хирургического вмешательства по поводу ДГПЖ, невалидизированный, хотя и структурированный опросник показал, что 28 % женщин страдали нарушениями сна и у 30 % была нарушена социальная жизнь, что положительно коррелировало с общим баллом IPSS супругов. Жены сообщили о негативной психологической нагрузке в 66 % случаев, что ассоциировалось с их возрастом, разницей в возрасте пары и продолжительностью брака. 48 % женщин считали свою сексуальную жизнь неудовлетворительной (умеренно или сильно).

В аналогичном корейском исследовании практически все жены (98 %) мужчин с СНМП предъявляли одну или несколько жалоб, которые в той или иной степени влияли на качество жизни. Нарушения сна достоверно коррелировали с повышенной частотой ночных мочеиспусканий их мужей. 62 % жен испытывали усталость, 79 % — смущение и 69 % опасались, что у мужа может быть выявлено онкологическое заболевание. В целом ухудшение сексуальной жизни отмечали 58 % жен, а их восприятие ее качества коррелировало с качеством жизни мужей. 36 % женщин заявили, что будут чувствовать себя неудовлетворенными и несчастными, если им придется провести остаток своей жизни с мужьями, предъявляющими жалобы на СНМП.

Ренат Иватуллаевич подвел итог своему выступлению: «Эти данные дают основания предполагать, что своевременно и адекватно назначенная терапия может позитивно повлиять на качество жизни не только мужчины с СНМП, но и его жены».

Оберег для нейрона

Выступая с докладом «Терапия СНМП в эпоху вымирания нейронов», профессор Е.С. Шпиленя процитировал слова римского философа Марка Тулия Цицерона (106–43 гг. до н. э.): «Все хотят дожить до старости, а когда доживают, ее же и винят!»≫ Затем спикер напомнил коллегам, что ДГПЖ — болезнь стареющих мужчин, а значит, при выборе терапии требует учета риска прогрессии сопутствующих заболеваний — соматических, онкологических, неврологических и прочих. Правилом в процессе персонификации выбора препарата для мультиморбидного пациента должен стать старейший принцип медицинской этики: «primum non nocere» — «прежде всего не навреди»! Это значит, что из всего арсенала лекарств врач должен выбрать наиболее эффективное и безопасное для конкретного больного.

Особое место в ряду коморбидных заболеваний занимает нарушение когнитивных функций. По статистике, у 5 % людей старше 65 лет выявляется тяжелая, а у 16 % легкая деменция. Спровоцировать ее развитие могут более 200 патологических состояний. В большинстве случаев приобретенное слабоумие необратимо, поэтому важнейшей задачей врача любого профиля являются своевременная диагностика и лечение заболеваний, способных вызвать деменцию. Уже сегодня в мире насчитывается 55,2 млн человек с данным диагнозом, и, по демографическим прогнозам, их число возрастет до 78 млн к 2030 и до 139 млн к 2050 году. При этом пока не существует известных профилактических или модифицирующих заболевание методов лечения ДТЛ.

Деменция и СНМП

Существует ли связь между деменцией и СНМП? Оказзывается, мужчины с ДГПЖ/СНМП имеют повышенный риск развития деменции по сравнению с той же возрастной группой без СНМП (B. Guarnieri с соавт, 2015; M. Norgaard, 2021). Одной из причин является ноктурия, способствующая нарушению сна и имеющая двунаправленную связь с деменцией. Пациенты с данным диагнозом имеют более высокую частоту недержания мочи, как правило, императивного. Выяснилось также, что задержка мочи является фактором риска развития делирия.

Может ли длительное лечение пациента с ДГПЖ/СНМП повлиять на развитие деменции? Роль α1-АР и влияние α-АБ на когнитивные способности продемонстрированы еще в работах P.K. Stanton с соавт. в 1987 г. и R. Papay с соавт. в 2006 году. Эти рецепторы сконцентрированы в гиппокампе и когнитивных доменах префронтальной и энторинальной коры. Обнаруживаемые здесь нейрофибриллярные клубки (скопления тау-белка, которые служат морфологическим признаком болезни Альцгеймера) связаны с патофизиологией деменции. У мышей с мутацией α1-АР наблюдалось снижение когнитивных функций, особенно в отношении обучения и памяти. При этом в эксперименте на животных, получавших агонисты α1-АР, когнитивные способности улучшались.

В 2024 году опубликовано ретроспективное наблюдательное когортное исследование страховых случаев (А. Hart с соавт., 2024), где оценивали связь между использованием некоторых α-АБ и последующим развитием деменции с тельцами Леви (ДТЛ). ДТЛ — это прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, характеризующее ся когнитивными нарушениями, паркинсонизмом, дисавтономией, нарушениями сна и галлюцинациями. Поскольку возраст является основным фактором риска, заболеваемость ДТЛ увеличивается по мере старения населения.

Текущая фармакотерапия ДТЛ фокусируется на смягчении симптомов, в основном с использованием ингибиторов ацетилхолинэстеразы и леводопы. На сегодняшний день не существует известных профилактических или модифицирующих заболевание методов лечения ДТЛ. Поиск модифицируемых факторов риска и профилактических методов лечения может снизить заболеваемость и смертность, связанные с ДТЛ.

В последнее время нарушение процессов энергообеспечения рассматривается как потенциальная мишень для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, особенно болезни Паркинсона (БП). Нарушения метаболической активности, вызванные генетическими причинами или воздействием митохондриальных токсинов, связаны с БП и симптомами, подобными БП. Повышение уровня метаболической активности может снизить риск БП. Интересно, что у некоторых α1-АБ (теразозина — Tz, доксазозина — Dz и алфузозина — Az) была обнаружена дополнительная цель — фосфоглицераткиназа-1 (PGK1). Это первый фермент, продуцирующий аденозинтрифосфат (АТФ) в гликолизе. В культурах клеток, на животных моделях и у людей с болезнью Паркинсона использование Tz/Dz/Az увеличивает доступность АТФ. В доклинических моделях БП применение данных препаратов снизило агрегацию α-синуклеина и потерю нейронов. В пользу алфузозина в данном случае говорит ряд исследований, в которых показано, что он может замедлить потерю нейронов за счет снижения накопления α-синуклеина при увеличении доступности энергии в мозге. Алфузозин образует связь с PGK1, активирует гликолиз и повышает доступность АТФ в нейронах, обеспечивая более высокий уровень адаптации к проблемам старения клеток и агрегации синуклеина, что может замедлить потерю нейронов и ведет к профилактике ДТЛ. Тамсулозин не обладает подобным эффектом, поскольку не связывается с PGK1 и не повышает уровень АТФ в нервных клетках.

Подводя итог своего выступления, Евгений Семенович подчеркнул, что терапия СНМП становится все более безопасной для коморбидных пациентов старшего возраста, и это не в последнюю очередь связано с назначением таким больным алфузозина: «Многолетний опыт изучения α-блокаторов и новые данные позволяют с уверенностью говорить о преимуществах молекулы алфузозина (Алфупрост^® МР), особенно с пролонгированной формой высвобождения, что особенно важно с учетом необходимости длительного приема препарата и возможного снижения риска деменции».

В самом конце симпозиума академик Д.Ю. Пушкарь подвел итог выступлениям докладчиков: «Накопленные научные данные позволяют не только заниматься лечением уже существующих урологических проблем у мужчин с СНМП, но и снизить риск некоторых состояний, обусловленных старением организма. Возрастная инволюция сопровождается развитием дегенеративных изменений в нервных клетках, что обусловливает развитие деменции с нарушением когнитивных функций. Некоторые α-АБ, такие как алфузозин, способны не только эффективно уменьшать выраженность симптомов нарушенного мочеиспускания, но и замедлять нейродегенеративные процессы. Сегодня Алфупрост^® МР можно рассматривать как препарат выбора для терапии СНМП при ДГПЖ, который обладает дополнительными антиэйдж-эффектами, способствуя улучшению качества жизни возрастного коморбидного пациента».

                                                                                                                                                                                   Ирина Ковалева, невролог