Альфа-блокаторы: ключ к эффективности
15.07.2017
Даже при точном и скрупулезном следовании мировым стандартам и рекомендациям каждый третий пациент с симптомами нижних мочевых путей/доброкачественной гиперплазией предстательной железы (СНМП/ДГПЖ) не удовлетворен результатами лечения. Как увеличить эффективность 1-й линии и выделить пациентов, для которых она окажется наиболее действенной? Об этом — в материале УС по актуальным публикациям и данным Ежегодного конгресса Европейской ассоциации урологов (ЕАU).
Александр Викторович Говоров. К.м.н., доцент кафедры урологии ГБОУ ВПО «МГСУ
им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член президиума Европейского общества онкоурологов (ESOU).
Валентин Александрович Рубанов. Уролог, эндоуролог, руководитель Центра нейроурологии сети клиник European Medical Centre (EMC).
Альфа-блокаторы — препараты 1-го выбора при СНМП/ДГПЖ. Это бесспорно. Однако в клинической практике не все пациенты отмечают улучшение симптомов. Например, в исследовании CombAT почти у половины мужчин при приеме тамсулозина изменения по IPSS не превысили 25% [1]. Довольно часто урологи не наблюдают и значимого изменения показателя Qmax.
Почему так происходит? Мировые лидеры в области урологии предлагают обратить внимание на инфравезикальный рост предстательной железы (ПЖ) и индекс инфраве- зикальной обструкции (ИИВО), а также возможность сочетать альфа-блокаторы с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5).
Инфравезикальный рост предстательной железы
Эффективность альфа-блокаторов зависит от внутрипузырного роста ПЖ: чем выше данный показатель, тем ниже эффективность альфа-блокаторов.Эффективность альфа-блокаторов зависит в том числе и от внутрипузырного роста ПЖ. Поэтому выделять пациентов, для которых медикаментозное лечение будет неэффективным, можно по данным трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ). Такое предложение озвучил на Ежегодном конгрессе EAU Клаус Роуборн (Claus Roehrborn).
Впрочем, не он первый. Многие ученые говорят о том, что прогностическим маркером эффективности альфа-блокаторов может быть внутри-пузырный рост ПЖ (ВРПЖ, Intravesical Protrusion Parameter, IPP). Он определяется при трансабдоминальном УЗИ как расстояние от наивысшей точки средней доли ПЖ до теоретически выделяемой линии шейки мочевого пузыря (МП) [2–4].
Доктор K. Foo (Кеонг Фу), вводя в практику данный параметр, выделил 3 степени: Grade I — <5мм,GradeII—5–10мм,GradeIII—>10мм.
Он же показал, что ВРПЖ коррелирует с ИВО. Так, мужчины с ВРПЖ I и II степени в среднем (70%) не имеют ИВО; в случае Qmax >10 и объема остаточной мочи (PVR) < 100 мл доля таких пациентов составляет 94%. В случае же ВРПЖ III степени в среднем ИВО присутствует у 97%, исключая тех, у кого Qmax > 10 и PVR < 100 мл [5].
«В сравнении с другими диагностическими возможностями, определение ВРПЖ простое и доступное, — отмечает доктор K. Foo, говоря о роли обсуждаемого параметра в практике уролога. — Это исследование может быть прекрасным дополнением перед выполнением уродинамических исследований» [6].
Однако в актуальных рекомендациях EAU данный параметр пока обсуждается в контексте выбора хирургического метода лечения и при назначении иФДЭ-5. «Я ставлю вопрос о том, что имеющиеся научные данные могут быть основанием для проведения УЗИ перед выбором любого метода лечения, в том числе консервативной терапии», — говорит Claus Roehrborn в лекции от Американской ассоциации урологов (AUA), представленной на Ежегодном конгрессе EAU.
Какое значение имеет ВРПЖ при выборе консервативной терапии?
Cumpanas et al. (А. Кумпанас и коллеги) ретроспективно оценили эффективность применения тамсулозина в зависимости от ВРПЖ. Оказалось, что с увеличением степени ВРПЖ снижается эффективность тамсулозина, оцениваемая по таким параметрам, как изменение IPSS и Qmax [7].
А немногим более года назад опубликованы данные, согласно которым при применении дутастерида такие неблагоприятные исходы лечения, как необходимость проведения операции и острая задержка мочи, гораздо чаще встречаются в том случае, если ВРПЖ превышает 10 мм.
Так, 3-летняя кумулятивная частота эпизодов острой задержки мочи или операций по поводу ДГПЖ составила 9,9 против 71,5% в группах с низким и высоким ВРПЖ соответственно (p < 0,001). Интересно, что, несмотря на значительное уменьшение объема ПЖ на фоне применения дутастерида, не отмечено значительного изменения ВРПЖ [8].
«Оценка ВРПЖ перед назначением консервативной терапии может предупредить неэффективность медикаментозного лечения», — считает профессор Claus Roehrborn.
В текущем году Y. Matsukawa et al. (Ё. Матцукава и соавторы) опубликовали первое проспективное исследование, целью которого было изучение прогностических маркеров эффективности альфа-блокаторов. Более 100 пациентов в течение года ежедневно принимали силодозин (8 мг), который оказался неэффективным более чем для трети — IPSS и ИИВО улучшились менее чем на 25% [9].
Но при мультивариантом анализе оказалось, что ВРПЖ — единственный фактор, связанный с улучшением IPSS и ИИВО. Важно отметить, что, как и в более ранних исследованиях, объем ПЖ, Qmax и уровень ПСА были негативными предикторами эффективности силодозина. Но именно выраженный ВРПЖ оказался более надежным фактором прогноза низкой эффективности силодозина при СНМП/ДГПЖ.
«Увеличение ВРПЖ более 11 мм может быть достоверным прогностическим фактором низкой эффективности силодозина у пациентов с СНМП/ДГПЖ», — заключают авторы исследования.
По единогласному мнению экспертов, использование ВРПЖ позволит персонализировать лечение альфа-блокаторами и сделать терапию 1-й линии более эффективной с клинической и экономической точек зрения.
Индекс обструкции
Эффективность консервативного лечения зависит от обструкции при исходном обследовании: максимальное уменьшение ИИВО отмечается при приеме силодозина.
Эффективность альфа-блокаторов зависит от реального наличия обструкции при исходном обследовании. При назначении и выборе альфа-блокаторов наибольшее значение имеет именно давление МП, а не скорость потока мочи. Такой вывод ученые сделали по результатам 1-го мета- анализа по влиянию альфа-блокаторов на ИИВО [12].
«Мочевой пузырь, подобно сердцу, представляет собой полый мышечный орган, который принимает жидкость и активно вытесняет ее, — отметил в своем выступлении на конгрессе EAU проф. Ferdinand Fusco (Фердинанд Фуско), автор упомянутой выше работы. — Как и сердце, он реагирует на возрастающую рабочую нагрузку, проходя через последовательные фазы компенсации и, наконец, декомпенсацию».
При ИВО функция НМП уже находится в стадии компенсации, а наличие СНМП — и есть проявление ИВО. Но СНМП длительно проявляются во времени, и пациенты чаще просто адаптируются к ним, нежели обращаются с жалобами к специалистам. «Промедление чревато необратимыми последствиями», — говорит проф. F. Fusco.
Дело в том, что стенка МП сталкивается с повышенным механическим напряжением, что приводит к морфологическим и функциональным изменениям в эпителии, клетках гладкой мускулатуры, внеклеточном матриксе и нейронной сети. Проф. Vincenzo Mirone (Винченцо Миронэ), характеризуя эти изменения, отмечает: «Детрузор — невинная жертва ИВО» [13].
В итоге дезадаптация детрузора и приводит к СНМП. Именно это продемонстрировано в мета-анализе F. Fusco et al., опубликованном в 2016 г.: альфа-блокаторы эффективны в том случае, если действительно имеется обструкция. При этом максимальное уменьшение ИИВО отмечается при приеме силодозина (рис. 3).
В итоге дезадаптация детрузора и приводит к СНМП. Именно это продемонстрировано в мета-анализе F. Fusco et al., опубликованном в 2016 г.: альфа-блокаторы эффективны в том случае, если действительно имеется обструкция. При этом максимальное уменьшение ИИВО отмечается при приеме силодозина (рис. 3).
Безусловно, оценка ИИВО не может быть рутинной практикой. Но она должна быть проведена пациентам с выраженными СНМП, преимущественно на симптомы опорожнения, отмечают эксперты EAU. По мнению лидеров, это исследование необходимо пациентам, у которых функциональный объем МП менее 150 мл или PVR превышает 300 мл.
Задавая вопрос о том, могут ли изменения детрузора быть обратимыми, эксперты обращаются к экспериментальным данным и новой публикации F. Fusco, в которой проведен обзор исследований с целью оценки и сравнения изменений уродинамических показателей у пациентов, перенесших эндоскопическую коррекцию гиперплазии ПЖ и принимавших альфа-адреноблокаторы (17 исследований — альфа-блокаторы, 26 — эндоскопические коррекции 1994–2013 гг.). Среди пациентов, принимавших альфа-блокаторы, силодозин продемонстрировал наиболее выраженный эффект снижения детрузорного давления, увеличения максимальной скорости потока мочи и снижение ИИВО наряду с некоторыми видами эндоскопической коррекции гиперплазии ПЖ [14].
«Мы можем говорить о том, что восстановление возможно даже на этапе декомпенсации», — заверяет F. Fusco, отмечая, однако, что пока еще не достигнут консенсус о дефиниции декомпенсации МП и точки невозврата, после которой восстановление функции МП уже невозможно.
Блокаторы с ингибиторами
Силодозин превзошел тадалафил. При недостаточной эффектив- ности монотерапии препаратом силодозин возможно применение альфа-адреноблокатора в комбинации с иФДЭ-5.
С 2013 г. в Guidelines EAU отмечено, что иФДЭ-5 снижают выраженность умеренных
и тяжелых СНМП как у мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД), так и без нее. Данная рекомендация отмечена и в актуальных рекомендациях EAU (LE 1a, GR A).
Положительное влияние иФДЭ-5 показано в сравнении тамсулозина с тадалафилом, который так и остается единственным иФДЭ-5, разрешенным для применения при СНМП/ДГПЖ. До настоящего времени не было рандомизированных клинических исследований, сравнивающих другие альфа-блокаторы с тадалафилом.
Весной текущего года M. Yoshida et al. (М. Ёсида и соавторы) опубликовали данные клинического исследования, сравнивающего эффективность силодозина и тадалафила. В нем среднее изменение IPSS по сравнению с исходным показателем в группе силодозина составило 10,1, в группе тадалафила — 8,0. Среднее изменение суммарного показателя OABSS за 8 нед составило 3 для силодозина и 2,2 для тадалафила.
То есть только при применении силодозина достигнуто минимальное клинически значимое изменение по отмеченному параметру [10]. Что касается различий в улучшении каждой составляющей опросников IPSS и OABSS, то при применении силодозина отмечено более значимое улучшение по показателям ноктурии, ургентности и ощущения неполного опорожнения МП. Также силодозин, но не тадалафил, значительно улучшил максимальную и среднюю скорость потока мочи.
Современные рекомендации EAU также ставят вопрос о возможности применения альфа-блокаторов совместно с иФДЭ-5. Исходя из теории патогенеза СНМП/ДГПЖ, комбинация препаратов двух групп возможна: ингибирование ФДЭ-5 приводит к накоплению циклического гуанозинмонофосфата в гладкомышечных волокнах ПЖ и уретры, что и вызывает их релаксацию и приводит к облегчению симптомов.
Современные рекомендации EAU также ставят вопрос о возможности применения альфа-блокаторов совместно с иФДЭ-5. Исходя из теории патогенеза СНМП/ДГПЖ, комбинация препаратов двух групп возможна: ингибирование ФДЭ-5 приводит к накоплению циклического гуанозинмонофосфата в гладкомышечных волокнах ПЖ и уретры, что и вызывает их релаксацию и приводит к облегчению симптомов.
В текущем году T. Yoshida (Т. Ёсида) опублико- вал первое исследование по сравнению эффективности комбинации силодозина (8 мг/сут) с тадалафилом (5 мг/сут) и моноте- рапией силодозином (8 мг). В исследовании проводился анализ побочных эффектов и улучшения симптомов НМП.
Оказалось, что при комбинированной терапии значительно снижается IPSS; кроме того, отмечено значительное снижение симптомов ургентности, увеличение скорости потока мочи и качества жизни по сравнению с монотерапией (−3,92 vs −1,24, −1,18 vs 010, and 1,09 vs −1,04 соответственно) при отсутствии статистически значимой разницы возникновения побочных эффектов. Авторы публикации считают, что комбинация альфа-адреноблокаторов и иФДЭ-5 показана для пациентов, у которых имеет место неэффективность монотерапии препаратом силодозин [11].
Кроме того, добавление иФДЭ-5 может давать пациентам дополнительный бонус — корректировать хроническую ишемию НМП, которая играет важную роль в патогенезе СНМП, особенно у пожилых пациентов.
Заключение
Новые данные пока не изменили клинические рекомендации по СНМП/ДГПЖ. Однако уже сейчас они могут быть применимы в клинической практике — для осознанного выбора терапии, а терапия должна быть осознанной и персонализированной. И результат должен удовлетворять. Список литературы находится в редакции.НАШИ ПАРТНЕРЫ
