В открытом клиническом исследовании III фазы, проведенном в Италии (332 пациента), эффективность палоносетрона и дексаметазона в 1-й день среднеэметогенного режима ХТ сравнивалась с назначением палоносетрона в 1-й день и пролонгированным приемом дексаметазона в течение первых 3 дней курса. Оказалось, что однодневный (щадящий) прием дексаметазона не менее эффективен, чем пролонгированный. Равноэффективность касалась как полного контроля острой и отсроченной рвоты, так и полного контроля рвоты вообще. Наиболее высокие результаты достигнуты при профилактике тошноты и рвоты, индуцированных проведением среднеэметогенной ХТ (не AC) (Celio L. et al., 2011). При ретроспективном анализе этих двух исследований оказалось, что прием дексаметазона в щадящем режиме не сопровождается значительной потерей антиэметогенных свойств препарата. Результат получен у пациенток, которым проведена ХТ на основе режима AC, и не зависел от их возраста (Celio L. et al., 2013). Результаты рандомизированного открытого клинического исследования III фазы, проведенного недавно в Японии, подтвердили возможность избежать трехдневного назначения дексаметазона. В общей сложности в этом исследовании приняли участие 305 пациентов, которым проведена среднеэметогенная ХТ (не AC). Назначение палоносетрона (0,75 мг) и дексаметазона только в 1-й день курса ХТ было не менее эффективным, чем пролонгированный прием дексаметазона. Равноэффективность касалась полного контроля любого вида рвоты (66,2 и 63,6% соответственно) (Komatsu Y. et al., 2015). В нерандомизированном итальянском клиническом исследовании II фазы показана возможность проведения среднеэметогенной ХТ на основе режима AC без назначения дексаметазона. Пациенты получали только палоносетрон в 1-й день курса ХТ. Назначение в качестве премедикации таких кортикостероидов, как преднизолон и гидрокортизон, делало последующий прием дексаметазона ненужным (Damian S. et al., 2013).

Несмотря на то что сам по себе дексаметазон недорогой препарат, назначение его в щадящем режиме позволяет избежать затрат, связанных с купированием множества нежелательных явлений, обусловленных приемом кортикостероидов: бессонницы, поражений желудочно-кишечного тракта, возбуждения, повышения аппетита, увеличения веса и кожной сыпи (Vardy J. et al., 2006). Таким образом, назначение дексаметазона в щадящем режиме позволяет избежать не только дополнительных затрат, но и положительным образом влияет на качество жизни пациентов.

Апрепитант в щадящем режиме для профилактики отсроченной рвоты

В опубликованной недавно работе итальянской группы по противорвотным исследованиям (Italian Group for Antiemetic Research) изучалась эффективность однодневного назначения апрепитанта для профилактики отсроченной тошноты и рвоты. Исследование выполнено у пациентов, получивших среднеэметогенный режим AC. В 1-й день курса всем пациентам назначали комбинацию антиэметиков по схеме APD, во 2-й, 3-й дни — дексаметазон или апрепитант. Оказалось, что эффективность обоих препаратов в отношении профилактики отсроченной рвоты и их токсичность одинаковые (Roila F. et al., 2014). При выборе дексаметазона подобная равноэффективность позволяет сэкономить около 350 долларов США. Многие исследователи сомневаются в необходимости назначения палоносетрона данным пациентам (Celio L. et al., 2014). Несмотря на это в современных руководствах по антиэметогенной терапии рекомендовано назначение апрепитанта после комбинации антиэметиков по схеме APD. С финансовой точки зрения большое значение имеет эффективность приема только одного дексаметазона после этой комбинации. В большом двойном слепом рандомизированном исследовании показано, что эффективность палоносетрона и гранисетрона при профилактике отсроченной тошноты одинаковая. Во 2-й и 3-й дни терапии пациенты получали прохлорперазин и любой антиэметик, за исключением дексаметазона. В этой же работе показано, что эффект от прохлорперазина равен эффекту от апрепитанта (Roscoe J.A. et al., 2012). Основным критерием эффективности в данном исследовании служила средняя выраженность тошноты, которую оценивали 4 раза в день на 2-й и 3-й дни курса.

Значимость этой работы заключается в том, что при профилактике отсроченной тошноты вместо апрепитанта можно использовать дексаметазон и прохлорперазин (не отметили разницы между апрепитантом и прохлорперазином 86% пациентов). Более того, эффективность палоносетрона и гранисетрона оказалась одинаковой. Поскольку далеко не все пациенты могут себе позволить приобрести дорогостоящие антиэметики, онкологам следует знать о возможных альтернативах антиэметогенной терапии. В большинстве исследований, направленных на изучение апрепитанта при профилактике отсроченной тошноты, проводилось сравнение апрепитанта с плацебо, дексаметазоном или антагонистом 5-HT3. Результаты этих исследований были положительными (Hesketh P.J. et al., 2003; Poli-Bigelli S., et al., 2003; Rapoport B.L. et al., 2010; Yeo W. et al., 2009). Тем не менее в 2 работах при оценке эффективности препаратов в отношении отсроченной тошноты разницы между сравниваемыми группами не выявлено (Roscoe J.A. et al., 2012; Schmoll H.J. et al., 2006).

Метолопрамид

В настоящих рекомендациях терапия метоклопрамидом одобрена только для лечения прорывной рвоты. Итальянская группа по противорвотным исследованиям сравнила эффективность метоклопрамида с апрепитантом в профилактике отсроченной тошноты и рвоты после проведения ХТ на основе цисплатина (Feyer P., Jordan K., 2011). В рандомизированном двойном слепом исследовании все пациенты в 1-й день получали режим APD. Затем 1-я группа пациентов получала апрепитант (80 мг п/о 1 р/д 2-й, 3-й дни) и дексаметазон (8 мг 2–4-й дни), а 2-я — метоклопрамид (20 мг × 4 р/д 2–4-й дни) и дексаметазон (8 мг × 2 р/д 2–4-й дни). Несмотря на небольшое число участников, выявлено значительное преимущество комбинации метоклопрамида и дексаметазона над апрепитантом и дексаметазоном. Полный контроль рвоты составил 82,5 и 80,3% соответственно. Тем не менее в исследовании не показано преимущество апрепитанта и дексаметазона над метоклопрамидом и дексаметазоном в отношении отсроченной рвоты, индуцированной высокоэметогенной ХТ. Различий по вторичным конечным точкам исследования (полный контроль, абсолютный контроль, отсутствие рвоты, отсутствие тошноты и удовлетворительное самочувствие) между сравниваемыми группами не было. Эффективность обоих режимов одинаковая, а стоимость апрепитанта превышает цену на метоклопрамид в 7 раз.

Среди нежелательных явлений, обусловленных приемом метоклопрамида, выделяют экстрапирамидные расстройства и позднюю дискинезию. В связи с этим Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency) запретило применение метоклопрамида на срок более 5 дней (30 мг в день) (Roila F. et al., 2015). Несмотря на то что в итальянском исследовании терапия метоклопрамидом не сопровождалась экстрапирамидными расстройствами (Feyer P., Jordan K., 2011), препарат не рекомендуют людям старших возрастных групп, и он включен в список критериев Бирса. Вопреки тому что ряд исследователей раскритиковали данную работу в связи с малочисленностью пациентов (Jordan K. et al., 2015), ее авторы утверждают, что для расчета размера выборки они брали нижний уровень разницы. Более того, преимущество метоклопрамида достигнуто во всех первичных и вторичных конечных точках исследования, за исключением одной. Все вместе взятое вкупе с аналогичными результатами, полученными в ранее проведенных исследованиях, служит показателями надежности этой работы.

В качестве послесловия

Научно подтвержденные знания об эффективности альтернативных режимов антиэметогенной терапии позволяют без колебаний их использовать для профилактики тошноты и рвоты, индуцированных проводимой ХТ. В условиях ограниченных финансовых ресурсов это имеет большое значение. Подготовила София Меньшикова