Болезнь Вильсона (БВ) — орфанное аутосомно-рецессивное заболевание с избыточным накоплением меди в органах-мишенях (печень, головной мозг, почки, роговица и др.) и последующим развитием характерной клинической симптоматики со стороны перечисленных органов.

ОБМЕН МЕДИ 

Дефицит меди (наследственный или приобретенный) чаще наблюдается у детей. Поступившая с пищей медь абсорбируется в кишечнике и через портальный кровоток транспортируется в печень — главный орган, ответственный за гомеостаз данного микроэлемента. 

За абсорбцию меди с помощью ее ферментапереносчика hCTR1 отвечает белок ATP7A. Он располагается на базальной мембране энтероцитов тонкой кишки (ТК) и кодируется геном ATP7A, локализующимся на длинном плече X-хромосомы. Генетически детерминированные нарушения могут возникнуть уже в процессе всасывания меди в ТК. Мутации в гене ATP7A сопровождаются сбоем образования hCTR1, из-за чего расстраивается процесс ее всасывания в кишечном эпителии. 

В крови медь связывается с гистидиновым остатком альбумина. Из всех аминокислот плазмы самое высокое сродство к меди у гистидина. А в целом наибольшим сродством к меди обладает металлопротеин апоцерулоплазмин — церулоплазмин, еще не связанный с медью и образующий ковалентные связи с 6–8 ее атомами. Специфический медный шаперон-сопроводитель (ATOX1) доставляет медь к белку ATP7B (белок БВ). Трансмембранный белок ATP7B, кодируемый геном ATP7B, функционирует как медезависимая ATФaза P-типа, играющая двойную роль — синтетическую и экскреторную. ATP7B транспортирует медь в аппарат Гольджи гепатоцита для включения ее в плазменные белки — апоцерулоплазмин и холоцерулоплазмин, а избыток меди выводится с желчью. Нарушение функции белка ATP7B приводит к накоплению меди в печени с печеночными и неврологическими проявлениями БВ. 

РОЛЬ ЦЕРУЛОПЛАЗМИНА 

Этот альфа‑2‑гликопротеин, в основном образующийся в печени, служит главным переносчиком меди в организме, ее источником для клеток и играет немаловажную роль в обмене железа, за что его и называют ферроксидазой. Примерно 50 % церулоплазмина находится в не содержащей меди форме апоцерулоплазмина. Уровень церулоплазмина в сыворотке может возрастать в острой фазе воспаления. 

В отсутствие функционального белка ATP7B секреция церулоплазмина в плазму крови происходит практически полностью в форме апоцерулоплазмина. Низкие уровни церулоплазмина отмечены при болезни Менкеса и ацерулоплазминемии — редкой аутосомно-рецессивной нейродегенеративной патологии из группы болезней накопления железа. А при гомозиготной мутации церулоплазмин (ферроксидаза) полностью отсутствует, что ведет к выраженным неврологическим и другим проявлениям. При этом уровень меди и железа в сыворотке крови понижен, а ферритина — повышен. 

РЕДКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ 

Болезнь Вильсона — редкое рецессивно наследуемое нарушение метаболизма меди, вызванное мутациями гена ATP7B. Возникающий в результате повышения уровня меди токсикоз поражает в основном печень и мозг. Причем у детей с БВ преобладает печеночный фенотип. Нейропсихиатрические проявления, описанные у взрослых, не распознаются у детей, особенно при отсутствии гепатологических признаков. Глобальная генетическая распространенность БВ оценивается как 1:7026. Раннее лечение улучшает долгосрочный прогноз, поэтому скрининг на БВ необходим каждому ребенку с заболеванием печени. 

Идентифицировано более 700 мутаций гена ATP7B, вызывающих БВ. Большинство из них гомозиготные или компаунд-гетерозиготные по распространенным мутациям. Отрицательный мутационный анализ не исключает БВ, а требует дополнительных исследований корреляции «генотип — фенотип», чтобы понять несоответствие между фенотипом и различными печеночными и нейропсихиатрическими проявлениями. 

ОСОБЕННОСТИ ПАТОФИЗИОЛОГИИ 

Из-за мутации в гене ATP7B возникает дефект АТФазы P-типа, транспортирующей медь. В результате медь хуже связывается с церулоплазмином и меньше экспортируется из клеток, прогрессивно накапливаясь в пораженных органах. Избыток меди отрицательно влияет на митохондриальную функцию гепатоцитов, вызывая нарушение использования энергии и синтеза холестерина, что приводит к стеатозу, воспалению, фиброзу и циррозу печени. Не связанная с церулоплазмином медь накапливается в головном мозге, роговице и почках (с развитием тубулопатии), повреждая клетки. Избыток свободной меди в крови вызывает неиммунный гемолиз за счет окислительного повреждения эритроцитов. 

МУЛЬТИСИСТЕМНОЕ ПОРАЖЕНИЕ 

БВ обычно манифестирует у детей после трех лет. Преобладают нарушения функции печени из-за накопления в ней меди с развитием острой печеночной недостаточности, острого гепатита или хронического заболевания печени с формированием фиброза, цирроза и портальной гипертензии. Неврологические нарушения у детей встречаются реже и могут быть:

• двигательными (паркинсонизм, атаксия, мышечная дистония);
• когнитивными (память, внимание, мышление и др.);
• возможны нейропатии, выраженные вегетативные дисфункции, гемипарез и судороги;
• психические расстройства у подростков и взрослых. 

Накопление меди в почках ведет к дисфункции почечных канальцев, уролитиазу, нефрокальцинозу, гематурии и гипероксалурии. Возможны скелетно-мышечные и даже суставные нарушения, а также гематологические изменения (гемолитическая анемия). Отложение меди в роговице (кольца Кайзера — Флейшера) чаще встречается при гомозиготной мутации ATP7B, чем у сложных гетерозиготных пациентов, а у детей преимущественно обнаруживается при прогрессировании заболевания. 

ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ 

Диагностика БВ основывается на сочетании клинических признаков, лабораторных маркеров накопления меди, гистологического исследования печени с определением концентрации меди в сухой ткани печени и генетического анализа. Отклонения в биохимических анализах не патогномоничны. Иногда БВ дебютирует с гемолитической анемии, а при портальной гипертензии бывает тромбоцитопения. 

Для БВ характерна триада ключевых биохимических маркеров:

• низкий уровень церулоплазмина в сыворотке,
• низкий уровень меди в сыворотке,
• высокая экскреция меди с мочой. 

Являясь белком острой фазы воспаления, церулоплазмин повышается при гепатите, а пониженным его уровень бывает:

• при недоедании,
• ацерулоплазминемии,
• энтеропатии с потерей белка, 
• у детей первого года жизни. 

Уровень сывороточной меди имеет низкую диагностическую ценность, более информативен показатель свободной сывороточной меди (не связанной с церулоплазмином), оцениваемый по уровню меди и церулоплазмина в сыворотке. Проба с D-пеницилламином позволяет оценить содержание меди в моче до и после его приема. Чувствительность этого теста низка у сибсов — носителей мутантного гена (братьев и сестер). При биопсии печени целесообразно определение печеночной меди с диагностическим показателем 250 мкг/г сухого вещества при норме <55 мкг/г. Консенсусом гепатологической группы ESPGHAN разработана диагностическая шкала БВ у детей с оценкой имеющихся признаков в баллах. 

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОДХОД 

Нужно исключить шоколад, печень, орехи, грибы и моллюски — в них много меди. D-пеницилламин — хелатор меди — усиливает экскрецию с мочой избытка меди, нормализуя ее содержание в тканях. Связывает ионы меди, ртути, свинца, железа, кальция, кобальта. Угнетает ряд ферментов, участвующих в реакциях обмена, а также Т-хелперную функцию лимфоцитов, тормозит хемотаксис нейтрофилов и выделение лизосомальных ферментов, усиливает макрофагальную активность, подавляет синтез коллагена и нормализует соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, способствуя подавлению склерозирующего процесса в тканях. Снижает уровень патологических макроглобулинов, в т. ч. ревматоидного фактора. Быстро, хотя и неполно (40– 70 %) всасывается из ЖКТ. В печени подвергается биотрансформации. Выводится в виде метаболитов почками. Наиболее тревожный побочный эффект — ухудшение неврологических симптомов вскоре после начала приема D-пеницилламина — встречается не менее чем в 10 % случаев. Предполагается, что высвобождающаяся из печени медь поступает в мозг, приводя к повреждению тканей свободными радикалами. Поэтому в первые 3 месяца от начала лечения целесообразно параллельно назначать альфатокоферол (витамин Е) в качестве акцептора свободных радикалов. Однако в 1–3 % случаев эти изменения необратимы. 

По времени появления побочные эффекты бывают:

• ранние — у 10–20 % пациентов в течение нескольких недель наблюдаются лихорадка, кожная сыпь, лимфаденопатия, цитопения. Эти реакции ослабевают при снижении дозы или кратковременном приеме пероральных кортикостероидов. Панцитопения в начале лечения часто требует отмены препарата;
• поздние — возникают редко, через годы и даже десятилетия от начала лечения. 

Потенциально смертельны, пусть и редки, реакции гиперчувствительности с поздним началом. Это лекарственная волчанка или изолированный нефротический синдром, приводящий к транзиторной или прогрессирующей почечной недостаточности (ПН), а в некоторых случаях — к терминальной стадии ПН. Сообщалось о нейропатии зрительного нерва, артропатии или лекарственной миастении. При легких реакциях можно уменьшить дозу D-пеницилламина или временно прекратить его прием, а при тяжелых — заменить D-пеницилламин триентином (хотя подобные реакции иногда возможны и при лечении последним).

ПРИЕМЛЕМАЯ АЛЬТЕРНАТИВА

Триентин успешно применялся у пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью. Это приемлемая альтернатива D-пеницилламину для стартового лечения БВ. Сейчас триентин используется как препарат первой линии терапии в начальной интенсивной и поздней (поддерживающей) фазе лечения у пациентов с симптомами БВ, а также рекомендуется при ее бессимптомном течении. Доза триентина для детей — 20 мг/кг в сутки. Риск неврологических ухудшений на фоне его приема аналогичен таковому при использовании пеницилламина. Для купирования реакций гиперчувствительности с поздним началом снижают дозу и использование стероидов. 

ЦИНК 

Цинк индуцирует кишечный металлотионеин, который преимущественно связывается с медью в двенадцатиперстной кишке. При этом всасывание меди снижается, а потери растут, когда кишечник теряет энтероциты во время нормального обновления клеток. Кроме того, цинк может индуцировать связывающий медь металлотионеин в гепатоцитах, тем самым уменьшая повреждающее действие свободной меди. 

Доза для взрослых — 150 мг элементарного цинка в день в 3 приема в промежутках между едой (мешает всасыванию). Неприятным побочным эффектом может быть диспепсия, требующая замены времени приема или самого препарата на ацетат, сульфат или глюконат. Цинк, успешно применявшийся у бессимптомных или пресимптомных членов семьи больных БВ, показал себя столь же эффективным, что и D-пеницилламин, у пациентов с преимущественно неврологическими проявлениями заболевания. При тяжелых заболеваниях печени поддерживающая терапия цинком была эффективной после начального периода лечения в комбинации с триентином. 

ТЕТРАТИОМОЛИБДАТ АММОНИЯ 

Препарат, принимаемый во время еды, образует комплексы с медью, содержащейся в пище и секретируемой в кишечник, тем самым препятствуя всасыванию. Всасывается и связывает медь в крови с альбумином, этот комплекс метаболизируется в печени и выводится с желчью. Эффективен у пациентов с неврологической формой БВ в комбинации с триентином. При этом 3 % пациентов имели неврологическое ухудшение (на триентине — 20 %), до 10 % — анемию или лейкопению, у 7 % повышались аминотрансферазы. Однако побочные эффекты исчезали при снижении дозы.