Главная Новости Статьи Эксперты Календарь событий Издания О проекте
Главная Новости Статьи Эксперты Календарь событий Издания О проекте

Статьи

Ботулинотерапия в урологии: вчера, сегодня, завтра

12.11.2020
Демьяновская Екатерина Геннадьевна
к.м.н., врач‑невролог, старший научный сотрудник ФГБНУ «ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова» РАН, доцент кафедры неврологии ФГБУ «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ
Касян Геворг Рудикович
врач-уролог, д.м.н., профессор ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава России

Ботулинический токсин в медицинском сообществе называют самой загадочной молекулой века. История знакомства человечества с ним началась с борьбы с тяжелыми инфекционно-токсическими поражениями (пищевой ботулизм). Сегодня изучение его лечебного действия в различных областях медицины, в том числе в урологии, продолжается.

Механизм действия

Отравления "колбасным ядом" или "жирным ядом" известны еще с начала XVIII века. Особенно часто они наблюдались на территории Германии, где жители славились любовью к колбасным изделиям. Сначала врачи решили, что проблема — в гигиене, но вскоре выявилась связь между тяжестью отравления и... степенью прожарки колбасы . Собственно, благодаря тесной связи с мясными продуктами заболевание и получило название «ботулизм».

 Бактерия Clostridium botulinum выделяет целый комплекс из восьми нейротоксинов, самый длительно действующий из которых и самый хорошо изученный — ботулотоксин типа А. Именно его и выделили первым в чистом виде в 1920 годах . В течение 1940-х он был получен в кристаллической форме, а в 1950 годах было предложено использовать его в очищенном виде с целью уменьшения активности избыточно напряженных мышц. 

К преимуществам ботулинического токсина относятся быстрота и длительность действия — клеточные эффекты развиваются в течение 2-3 дней и сохраняются до полугода, а иногда и дольше. Ботулотоксин блокирует нервно-мышечную передачу путем связывания с рецепторами двигательных нервных окончаний, внедрения в нервные окончания и подавления высвобождения ацетилхолина. При внутримышечном введении в терапевтических дозах ботулотоксин А вызывает локальную химическую денервацию мышцы, приводящую к ее параличу или местному преходящему парезу. Клинически это проявляется заметным расслаблением мышц, в результате чего существенно уменьшается боль. При внутрикожных введениях развивается блокада постганглионарных симпатических нервов на 6-8 месяцев и прекращается или значительно уменьшается потоотделение. 

Кроме того, и это имеет значение, индуцированное ботулотоксином блокирование нервно-мышечной передачи оказалось полностью обратимым благодаря росту нервного волокна и реиннервации. Процесс отрастания новых нервных терминалей от аксонов, где был заблокирован транспорт ацетилхолина (т. е. спрутинг), начинается через 1-2 мес. после инъекции, полное восстановление достигается через 3-6 мес., но иногда эффект сохраняется до года и даже дольше.

Сфера интересов

Медицинское применение ботулотоксина началось в неврологии: первое сообщение о его включении в схемы лечения страбизма было опубликовано в 1981 году. Австралия и Новая Зеландия стали пионерами в официальной регистрации ботулотоксина для лечения страбизма, блефароспазма, цервикальной дистонии, динамической спастической конской стопы в результате ДЦП, первичного гипергидроза подмышек, морщин в области переносицы и локальной спастичности у взрослых. Кстати, косметическое применение ботулотоксина типа А началось не сразу, а лишь в начале 1990 годов. Исследователи-неврологи заметили, что у пациентов, которых лечили ботулотоксином А по поводу блефароспазма, гемифациального спазма, синкинезий вследствие паралича Белла, развивался приятный побочный эффект — уменьшались морщины . Разумеется, в дальнейшем каждое показание для косметического применения ботулинического токсина было подтверждено обширными данными клинических исследований об эффективности и безопасности, а также данными постмаркетинговых наблюдений. Правда, Управление по санитарному контролю за продуктами и медикаментами США (US Food and Drug Administration, FDA) одобрило медицинское использование ботулотоксина только в 2011 году. 

Дебютом ботулотоксина в урологии может считаться отчет о его применении в лечении наружной детрузорно-сфинктерной диссинергии, опубликованный в 1988 году. Сегодня ботулинический токсин одобрен в Европейском союзе и США для терапии третьей линии при гиперактивном мочевом пузыре и назначается в случаях рефрактерности к менее инвазивным, немедикаментозным и лекарственным методикам. Ботулотоксин также применяют при нейрогенном мочевом пузыре (табл. 1, 2). 

Уместно напомнить, что гиперактивный и нейрогенный мочевой пузырь — схожие патологии, имеющие при этом некоторые существенно различающиеся патогенетические характеристики. Согласно определению Международного общества по изучению недержания мочи, гиперактивный мочевой пузырь характеризуется ургентным мочеиспусканием, с недержанием мочи или без такового, обычно связанным с учащенным мочеиспусканием и никтурией . Нейрогенный мочевой пузырь — понятие более узкое . Это нарушение резервуарной и (или) эвакуаторной функции мочевого пузыря вследствие врожденного или приобретенного дефекта иннервации на различных уровнях.

tab5.PNG

Таблица 1. Механизм действия ботулинического токсина при гиперактивном мочевом пузыре (адаптировано из Jia-Fong Jhang и др.,2016)
tab6.PNG
Таблица 2. Патогенетические основы обезболивания с помощью ботулинического токсина в урологии (адаптировано из Jia-Fong Jhang и др., 2016)

С позиций доказательной медицины

В настоящее время накоплен обширный опыт клинического применения ботулотоксина А и при гиперактивном, и при нейрогенном мочевом пузыре . Это нашло отражение во многих клинических исследованиях. Один из заслуживающих внимания метаанализов проведен Drake и соавт. в 2017 году. Были проанализированы результаты 56 рандомизированных контролируемых исследований по сравнению ботулинического токсина с пероральными препаратами при гиперактивном мочевом пузыре. Все медикаментозные вмешательства по эффективности превосходили плацебо. Однако ботулотоксин эффективнее, чем пероральные препараты, восстанавливал качество мочеиспускания по всем показателям — ургентность, эпизоды недержания мочи и др. — и показал в целом лучшие результаты в уменьшении симптомов гиперактивного мочевого пузыря . Из побочных эффектов отмечались инфекции мочевыводящих путей (вероятно, связанные с инвазивным характером вмешательства), задержка мочи, бактериурия, увеличение остаточного объема мочи и гематурия. 

Небольшое исследование Ferreira и соавт. с включением 61 пациента примечательно тем, что участники страдали именно нейрогенным мочевым пузырем. Полное отсутствие ответа на терапию при приеме пероральных препаратов составило 23,5%, а при введении ботулинического токсина — 11,8% случаев. Из нежелательных явлений отмечались макрогематурия у 28% пациентов после введения ботулотоксина и сухость во рту у 72% испытуемых при приеме пероральных препаратов. Авторы сообщили о превосходстве ботулинического токсина над пероральной терапией почти по всем аспектам уродинамики и качества жизни. 

Одной из наиболее важных проблем при гиперактивном и нейрогенном мочевом пузыре является высокое давление внутри мочевого пузыря во время его опорожнения, что приводит в дальнейшем к развитию почечной недостаточности. Идут активные дискуссии относительно необходимости компенсации уродинамики у пациентов после лечения гиперактивного или неврологического мочевого пузыря. С учетом этого фактора Koschorke и соавт. оценивали потребность в улучшении уродинамики у 148 пациентов с нейрогенным мочевым пузырем при лечении ботулиническим токсином до и через 6 нед. после начала терапии. Авторы определили, что давление выше 40 мм вод. ст. до начала лечения указывает на плохой прогноз в отношении уродинамики. Даже с учетом того, что у 66% пациентов не было недержания, у каждого пятого регистрировалось высокое давление внутри мочевого пузыря. После курса лечения у 10 из 18 пациентов была достигнута его нормализация.

Количество и качество

Дискутабельным вопросом ботулинотерапии у урологов остается дозирование активного вещества. Каждый производитель ботулинического токсина предлагает не только свою форму выпуска, но и собственную систему дозирования. При отсутствии стандартов такое разнообразие дезориентирует практикующих врачей. Тем более, что до сих пор ведутся споры о том, какая доза одного и того же ботулотоксина обладает большей эффективностью. Zhang и соавт. попытались прояснить этот вопрос. Авторы провели анализ восьми исследований, в которые суммарно были включены 1879 человек. Помимо высокой эффективности препарата в целом, исследователи подчеркивают, что сравнение между введением 200 и 300 единиц не выявило каких-либо существенных различий. Однако в другом кокрановском обзоре сделан иной вывод: более высокие дозы имеют лучшую эффективность (а также большую частоту побочных эффектов). Что касается безопасности различных доз ботулотоксина при лечении нейрогенного мочевого пузыря, то Cheng и соавт. сообщают, что, по результатам обзора шести исследований, не выявлено различий по частоте нежелательных явлений между дозировками 200 и 300 единиц. 

Кратность введения ботулотоксина также нуждается в уточнении. Ранее оптимальной считалась однократная инъекция. Denys и соавт. доказали, что пациентов с нейрогенным мочевым пузырем можно лечить повторными инъекциями ботулотоксина. Более того, после повторного введения эффективность повышается. Другие исследователи также пришли к выводу, что при повторном лечении рефрактерного ответа не наблюдается. В гистологических исследованиях в области неврологии тоже доказано, что необратимой денервации и атрофий в мышце не возникает даже после 30 повторных инъекций в одну и ту же мышцу (как бывает при лечении фокальных дистоний). 

Что касается локализации инъекции ботулотоксина, то стандартизированной рекомендации не существует до сих пор. Есть исследования, в которых сравнивали результаты лечения при введении препарата в область тригона и в зоны вне его. Было показано, что тригональная инъекция предпочтительна. Субуротелиальное введение, по-видимому, обладает сравнимой эффективностью с внутридетрузорной инъекцией, а действие зависит от дозы и типа вводимого токсина. 

Дальнейшая тактика ведения пациентов после лечения ботулотоксином — еще одна открытая проблема. Единых рекомендаций не разработано . Но, учитывая прогрессирующий характер заболеваний, ясно одно: пациентам показано динамическое наблюдение.

pic3.PNG

Особые случаи

Возможности применения ботулотоксина А при беременности недостаточно изучены . В настоящее время FDA определило ботулинический токсин в категорию С для беременных женщин как мощный тератоген. Кроме того, необходимо проявлять большую осторожность при лечении пациентов старшего возраста и лиц до 18 лет. 

Были проведены исследования ботулинического токсина при целом спектре неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, травма спинного мозга, нарушение мозгового кровообращения и миеломенингоцеле. Идеи представляются перспективными, но единых рекомендаций пока нет.

Имеются исследования ботулинического токсина у пациентов с урологическими заболеваниями и тяжелыми сопутствующими патологиями. Liao и соавт. пришли к выводу, что лечение безопасно, но нужно соблюдать осторожность. Следует отметить, что эффективность процедуры у ослабленных пациентов ниже, у них возникает значимое осложнение — наличие остаточной мочи, которое необходимо отслеживать. 

Ныне в урологии изучаются новые показания для ботулотоксина типа А, например, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, хронической тазовой боли и хроническом простатите. Но полученные результаты пока противоречивы. 

Таким образом, применение ботулинического токсина типа А является динамически развивающейся областью прикладной урологии с очевидной потребностью в дальнейших исследованиях и формированием четких указаний в виде клинических рекомендаций для практикующих специалистов.

                                                                                                                                                                                        

                                                                                                                                                                                         Список литературы находится в редакции

Мнение эксперта

Касян Геворг Рудикович

Ботулинический токсин является мощным нейротоксином, полученным из анаэробной бактерии Clostridium botulinum. Существует множество его подтипов, однако наиболее часто в клинических целях используют тип А ботулинического токсина. Ботулинотерапия используется во многих областях медицины — в косметологии, офтальмологии, неврологии, а также в урологии.  

В урологической практике внутридетрузорное введение ботулинического токсина применяется у больных с различными дисфункциями мочевого пузыря — идиопатической гиперактивностью детрузора с недержанием мочи и без недержания, императивными позывами и частым мочеиспусканием у взрослых, недержанием мочи у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора. Внутридетрузорное введение ботулинического токсина может быть рекомендовано пациентам обоих полов, невосприимчивым к стандартной медикаментозной терапии первой линии М-холинолитиками или β3- адреномиметиками, а также отказывающимся от перорального приема препаратов в связи с осложнениями, развившимися вследствие приема последних и (или) имеющихся противопоказаний к назначению данных лекарственных средств. У больных с нейрогенным мочевым пузырем ботулинотерапию можно применять не в качестве замены антихолинергических препаратов, а как дополнение к ней.

Всех кандидатов для ботулинотерпии можно условно разделить на следующие группы: 

• пациенты с идиопатической гиперактивностью детрузора с непроизвольной потерей мочи и без потери;  

• пациенты с нейрогенной гиперактивностью детрузора (больные с повреждениями спинного мозга или рассеянным склерозом) с недержанием мочи и без недержания, а также с детрузорно-сфинктерной диссинергией (пациенты, невосприимчивые к терапии миорелаксантами центрального действия; вариантом лечения у данной группы больных может служить введение препарата непосредственно в наружный сфинктер уретры); 

• пациенты с гиперактивностью детрузора с ургентным недержанием мочи и без недержания, перенесшие оперативные пособия по коррекции недержания мочи. 

Стандартная рекомендуемая доза для проведения ботулинотерапии составляет 100 ЕД. Для больных с нейрогенным мочевым пузырем дозировка равна 200 ЕД. При ботулинотерапии возникает паралич мышцы детрузора при введении непосредственно в эту мышцу. Эффект развивается в среднем через 2–4 нед. после инъекций и продолжается в среднем 6 мес. Возвращение гиперактивности детрузора — признак развития рецидива заболевания, он является ранним сигналом о необходимости повторного лечения. Возможность повторных инъекций следует рассмотреть не ранее чем через 3 мес. после последних инъекций. Как правило, препарат сохраняет эффективность при повторном введении, хотя в ряде исследований отмечалась высокая частота отказа от лечения вследствие недостаточной эффективности терапии, а также возникновения осложнений.



НАШИ ПАРТНЕРЫ