Ботулинический токсин в медицинском сообществе называют самой загадочной молекулой века. История знакомства человечества с ним началась с борьбы с тяжелыми инфекционно-токсическими поражениями (пищевой ботулизм). Сегодня изучение его лечебного действия в различных областях медицины, в том числе в урологии, продолжается.

Механизм действия

Отравления "колбасным ядом" или "жирным ядом" известны еще с начала XVIII века. Особенно часто они наблюдались на территории Германии, где жители славились любовью к колбасным изделиям. Сначала врачи решили, что проблема — в гигиене, но вскоре выявилась связь между тяжестью отравления и... степенью прожарки колбасы . Собственно, благодаря тесной связи с мясными продуктами заболевание и получило название «ботулизм».

 Бактерия Clostridium botulinum выделяет целый комплекс из восьми нейротоксинов, самый длительно действующий из которых и самый хорошо изученный — ботулотоксин типа А. Именно его и выделили первым в чистом виде в 1920 годах . В течение 1940-х он был получен в кристаллической форме, а в 1950 годах было предложено использовать его в очищенном виде с целью уменьшения активности избыточно напряженных мышц. 

К преимуществам ботулинического токсина относятся быстрота и длительность действия — клеточные эффекты развиваются в течение 2-3 дней и сохраняются до полугода, а иногда и дольше. Ботулотоксин блокирует нервно-мышечную передачу путем связывания с рецепторами двигательных нервных окончаний, внедрения в нервные окончания и подавления высвобождения ацетилхолина. При внутримышечном введении в терапевтических дозах ботулотоксин А вызывает локальную химическую денервацию мышцы, приводящую к ее параличу или местному преходящему парезу. Клинически это проявляется заметным расслаблением мышц, в результате чего существенно уменьшается боль. При внутрикожных введениях развивается блокада постганглионарных симпатических нервов на 6-8 месяцев и прекращается или значительно уменьшается потоотделение. 

Кроме того, и это имеет значение, индуцированное ботулотоксином блокирование нервно-мышечной передачи оказалось полностью обратимым благодаря росту нервного волокна и реиннервации. Процесс отрастания новых нервных терминалей от аксонов, где был заблокирован транспорт ацетилхолина (т. е. спрутинг), начинается через 1-2 мес. после инъекции, полное восстановление достигается через 3-6 мес., но иногда эффект сохраняется до года и даже дольше.

Сфера интересов

Медицинское применение ботулотоксина началось в неврологии: первое сообщение о его включении в схемы лечения страбизма было опубликовано в 1981 году. Австралия и Новая Зеландия стали пионерами в официальной регистрации ботулотоксина для лечения страбизма, блефароспазма, цервикальной дистонии, динамической спастической конской стопы в результате ДЦП, первичного гипергидроза подмышек, морщин в области переносицы и локальной спастичности у взрослых. Кстати, косметическое применение ботулотоксина типа А началось не сразу, а лишь в начале 1990 годов. Исследователи-неврологи заметили, что у пациентов, которых лечили ботулотоксином А по поводу блефароспазма, гемифациального спазма, синкинезий вследствие паралича Белла, развивался приятный побочный эффект — уменьшались морщины . Разумеется, в дальнейшем каждое показание для косметического применения ботулинического токсина было подтверждено обширными данными клинических исследований об эффективности и безопасности, а также данными постмаркетинговых наблюдений. Правда, Управление по санитарному контролю за продуктами и медикаментами США (US Food and Drug Administration, FDA) одобрило медицинское использование ботулотоксина только в 2011 году. 

Дебютом ботулотоксина в урологии может считаться отчет о его применении в лечении наружной детрузорно-сфинктерной диссинергии, опубликованный в 1988 году. Сегодня ботулинический токсин одобрен в Европейском союзе и США для терапии третьей линии при гиперактивном мочевом пузыре и назначается в случаях рефрактерности к менее инвазивным, немедикаментозным и лекарственным методикам. Ботулотоксин также применяют при нейрогенном мочевом пузыре (табл. 1, 2). 

Уместно напомнить, что гиперактивный и нейрогенный мочевой пузырь — схожие патологии, имеющие при этом некоторые существенно различающиеся патогенетические характеристики. Согласно определению Международного общества по изучению недержания мочи, гиперактивный мочевой пузырь характеризуется ургентным мочеиспусканием, с недержанием мочи или без такового, обычно связанным с учащенным мочеиспусканием и никтурией . Нейрогенный мочевой пузырь — понятие более узкое . Это нарушение резервуарной и (или) эвакуаторной функции мочевого пузыря вследствие врожденного или приобретенного дефекта иннервации на различных уровнях.

Таблица 1. Механизм действия ботулинического токсина при гиперактивном мочевом пузыре (адаптировано из Jia-Fong Jhang и др.,2016)

Таблица 2. Патогенетические основы обезболивания с помощью ботулинического токсина в урологии (адаптировано из Jia-Fong Jhang и др., 2016)

С позиций доказательной медицины

В настоящее время накоплен обширный опыт клинического применения ботулотоксина А и при гиперактивном, и при нейрогенном мочевом пузыре . Это нашло отражение во многих клинических исследованиях. Один из заслуживающих внимания метаанализов проведен Drake и соавт. в 2017 году. Были проанализированы результаты 56 рандомизированных контролируемых исследований по сравнению ботулинического токсина с пероральными препаратами при гиперактивном мочевом пузыре. Все медикаментозные вмешательства по эффективности превосходили плацебо. Однако ботулотоксин эффективнее, чем пероральные препараты, восстанавливал качество мочеиспускания по всем показателям — ургентность, эпизоды недержания мочи и др. — и показал в целом лучшие результаты в уменьшении симптомов гиперактивного мочевого пузыря . Из побочных эффектов отмечались инфекции мочевыводящих путей (вероятно, связанные с инвазивным характером вмешательства), задержка мочи, бактериурия, увеличение остаточного объема мочи и гематурия. 

Небольшое исследование Ferreira и соавт. с включением 61 пациента примечательно тем, что участники страдали именно нейрогенным мочевым пузырем. Полное отсутствие ответа на терапию при приеме пероральных препаратов составило 23,5%, а при введении ботулинического токсина — 11,8% случаев. Из нежелательных явлений отмечались макрогематурия у 28% пациентов после введения ботулотоксина и сухость во рту у 72% испытуемых при приеме пероральных препаратов. Авторы сообщили о превосходстве ботулинического токсина над пероральной терапией почти по всем аспектам уродинамики и качества жизни. 

Одной из наиболее важных проблем при гиперактивном и нейрогенном мочевом пузыре является высокое давление внутри мочевого пузыря во время его опорожнения, что приводит в дальнейшем к развитию почечной недостаточности. Идут активные дискуссии относительно необходимости компенсации уродинамики у пациентов после лечения гиперактивного или неврологического мочевого пузыря. С учетом этого фактора Koschorke и соавт. оценивали потребность в улучшении уродинамики у 148 пациентов с нейрогенным мочевым пузырем при лечении ботулиническим токсином до и через 6 нед. после начала терапии. Авторы определили, что давление выше 40 мм вод. ст. до начала лечения указывает на плохой прогноз в отношении уродинамики. Даже с учетом того, что у 66% пациентов не было недержания, у каждого пятого регистрировалось высокое давление внутри мочевого пузыря. После курса лечения у 10 из 18 пациентов была достигнута его нормализация.

Количество и качество

Дискутабельным вопросом ботулинотерапии у урологов остается дозирование активного вещества. Каждый производитель ботулинического токсина предлагает не только свою форму выпуска, но и собственную систему дозирования. При отсутствии стандартов такое разнообразие дезориентирует практикующих врачей. Тем более, что до сих пор ведутся споры о том, какая доза одного и того же ботулотоксина обладает большей эффективностью. Zhang и соавт. попытались прояснить этот вопрос. Авторы провели анализ восьми исследований, в которые суммарно были включены 1879 человек. Помимо высокой эффективности препарата в целом, исследователи подчеркивают, что сравнение между введением 200 и 300 единиц не выявило каких-либо существенных различий. Однако в другом кокрановском обзоре сделан иной вывод: более высокие дозы имеют лучшую эффективность (а также большую частоту побочных эффектов). Что касается безопасности различных доз ботулотоксина при лечении нейрогенного мочевого пузыря, то Cheng и соавт. сообщают, что, по результатам обзора шести исследований, не выявлено различий по частоте нежелательных явлений между дозировками 200 и 300 единиц. 

Кратность введения ботулотоксина также нуждается в уточнении. Ранее оптимальной считалась однократная инъекция. Denys и соавт. доказали, что пациентов с нейрогенным мочевым пузырем можно лечить повторными инъекциями ботулотоксина. Более того, после повторного введения эффективность повышается. Другие исследователи также пришли к выводу, что при повторном лечении рефрактерного ответа не наблюдается. В гистологических исследованиях в области неврологии тоже доказано, что необратимой денервации и атрофий в мышце не возникает даже после 30 повторных инъекций в одну и ту же мышцу (как бывает при лечении фокальных дистоний). 

Что касается локализации инъекции ботулотоксина, то стандартизированной рекомендации не существует до сих пор. Есть исследования, в которых сравнивали результаты лечения при введении препарата в область тригона и в зоны вне его. Было показано, что тригональная инъекция предпочтительна. Субуротелиальное введение, по-видимому, обладает сравнимой эффективностью с внутридетрузорной инъекцией, а действие зависит от дозы и типа вводимого токсина. 

Дальнейшая тактика ведения пациентов после лечения ботулотоксином — еще одна открытая проблема. Единых рекомендаций не разработано . Но, учитывая прогрессирующий характер заболеваний, ясно одно: пациентам показано динамическое наблюдение.

Особые случаи

Возможности применения ботулотоксина А при беременности недостаточно изучены . В настоящее время FDA определило ботулинический токсин в категорию С для беременных женщин как мощный тератоген. Кроме того, необходимо проявлять большую осторожность при лечении пациентов старшего возраста и лиц до 18 лет. 

Были проведены исследования ботулинического токсина при целом спектре неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, травма спинного мозга, нарушение мозгового кровообращения и миеломенингоцеле. Идеи представляются перспективными, но единых рекомендаций пока нет.

Имеются исследования ботулинического токсина у пациентов с урологическими заболеваниями и тяжелыми сопутствующими патологиями. Liao и соавт. пришли к выводу, что лечение безопасно, но нужно соблюдать осторожность. Следует отметить, что эффективность процедуры у ослабленных пациентов ниже, у них возникает значимое осложнение — наличие остаточной мочи, которое необходимо отслеживать. 

Ныне в урологии изучаются новые показания для ботулотоксина типа А, например, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, хронической тазовой боли и хроническом простатите. Но полученные результаты пока противоречивы. 

Таким образом, применение ботулинического токсина типа А является динамически развивающейся областью прикладной урологии с очевидной потребностью в дальнейших исследованиях и формированием четких указаний в виде клинических рекомендаций для практикующих специалистов.

                                                                                                                                                                                         Список литературы находится в редакции

Мнение эксперта

Касян Геворг Рудикович

Ботулинический токсин является мощным нейротоксином, полученным из анаэробной бактерии Clostridium botulinum. Существует множество его подтипов, однако наиболее часто в клинических целях используют тип А ботулинического токсина. Ботулинотерапия используется во многих областях медицины — в косметологии, офтальмологии, неврологии, а также в урологии.  

В урологической практике внутридетрузорное введение ботулинического токсина применяется у больных с различными дисфункциями мочевого пузыря — идиопатической гиперактивностью детрузора с недержанием мочи и без недержания, императивными позывами и частым мочеиспусканием у взрослых, недержанием мочи у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора. Внутридетрузорное введение ботулинического токсина может быть рекомендовано пациентам обоих полов, невосприимчивым к стандартной медикаментозной терапии первой линии М-холинолитиками или β3- адреномиметиками, а также отказывающимся от перорального приема препаратов в связи с осложнениями, развившимися вследствие приема последних и (или) имеющихся противопоказаний к назначению данных лекарственных средств. У больных с нейрогенным мочевым пузырем ботулинотерапию можно применять не в качестве замены антихолинергических препаратов, а как дополнение к ней.

Всех кандидатов для ботулинотерпии можно условно разделить на следующие группы: 

• пациенты с идиопатической гиперактивностью детрузора с непроизвольной потерей мочи и без потери;  

• пациенты с нейрогенной гиперактивностью детрузора (больные с повреждениями спинного мозга или рассеянным склерозом) с недержанием мочи и без недержания, а также с детрузорно-сфинктерной диссинергией (пациенты, невосприимчивые к терапии миорелаксантами центрального действия; вариантом лечения у данной группы больных может служить введение препарата непосредственно в наружный сфинктер уретры); 

• пациенты с гиперактивностью детрузора с ургентным недержанием мочи и без недержания, перенесшие оперативные пособия по коррекции недержания мочи. 

Стандартная рекомендуемая доза для проведения ботулинотерапии составляет 100 ЕД. Для больных с нейрогенным мочевым пузырем дозировка равна 200 ЕД. При ботулинотерапии возникает паралич мышцы детрузора при введении непосредственно в эту мышцу. Эффект развивается в среднем через 2–4 нед. после инъекций и продолжается в среднем 6 мес. Возвращение гиперактивности детрузора — признак развития рецидива заболевания, он является ранним сигналом о необходимости повторного лечения. Возможность повторных инъекций следует рассмотреть не ранее чем через 3 мес. после последних инъекций. Как правило, препарат сохраняет эффективность при повторном введении, хотя в ряде исследований отмечалась высокая частота отказа от лечения вследствие недостаточной эффективности терапии, а также возникновения осложнений.