БЦЖ: вместо и вместе

При немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря высокого риска и при неудачах БЦЖ-терапии, вероятно, будут применяться ингибиторы иммунных контрольных точек. Об основных исследованиях — в обзоре по материалам прошедших конгрессов.

Эксперты мирового научного сообщества прочат внедрение системной иммунотерапии в стандарты лечения больных раком мочевого пузыря (РМП) без инвазии в мышечный слой и с высоким риском прогрессирования, а также больных, не ответивших на внутрипузырную БЦЖ-терапию или с прогрессированием заболевания после нее. Пембролизумаб (Keynote-057), атезолизумаб (S1605), ниволумаб (СА209-9UT), ALT-803 — вот неполный список препаратов, потенциально претендующих на изменение парадигмы терапии пациентов, единственным лечением которых ранее могла быть лишь цистэктомия. 

Ранние результаты Keynote-057 были представлены в этом году на конгрессах ASCO GU и ASCO. В этой работе проведена оценка эффективности пембролизумаба у пациентов, не ответивших на внутрипузырную БЦЖ-терапию. Актуальность проблемы определяется прежде всего тем, что немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) ежегодно выявляется у около 300 тыс. человек во всем мире; многие из них изначально относятся к высокому риску прогрессирования (карцинома in situ, опухоли T1 и/или highgrade Ta). Современное определение отсутствия ответа на БЦЖ-терапию подразумевает:

1. БЦЖ-рефрактерность:

• увеличение стадии в течение 3 мес после адекватно проведенного индукционного курса БЦЖ-терапии (high-grade T1 в течение 3 мес после изначальной карциномы in situ или high-grade Ta);

При отсутствии лечения не ответившая на БЦЖ-терапию карцинома in situ будет прогрессировать, однако многие пациенты не подходят для стандартного в этом случае лечения — радикальной цистэктомии (РЦЭ) — или отказываются от нее. В этой ситуации, основываясь на данных исследований, показывающих нарушение регуляции пути PD-1 у пациентов с НМИРМП, резистентных к БЦЖтерапии, может быть эффективным проведение терапии ингибиторами PD-1.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA USA) в январе 2020 г. одобрило пембролизумаб для лечения пациентов с БЦЖ-рефрактерным немышечно-инвазивным РМП высокого риска, которые отказываются от хирургического вмешательства либо проведение цистэктомии им не показано. 

Данные об эффективности такой терапии впервые были представлены на конгрессе ESMO в 2018 г. — исследование KEYNOTE-057 (NCT02625961) показало частоту полного ответа 38,8 % при наблюдении в течение 12,4 нед за пациентами сНМИРМП, не ответившими на внутрипузырную БЦЖ-терапию. Результаты II фазы исследования (одна группа пациентов с карциномой in situ + папиллярная опухоль, получавших внутрипузырную БЦЖ-терапию и пембролизумаб 200мг 1 раз в 3 нед в течение 2 мес или до прогрессирования, рецидива или неприемлемой токсичности) представил д-р Arjun Balar на конгрессе GU ASCO 2019. Первичной конечной точкой была частота полного ответа, вторичной — длительность ответа и безопасность. Из 102 пациентов, соответствовавших критериям включения, 63,7 % имели карциному in situ. Среднее число предшествующих инстилляций вакцины БЦЖ было 12. Полный ответ в течение 3 мес констатирован у 41 (40,2 %) пациента. Более того, среди 41 пациента с полным ответом в течение 3 мес. у 24 (58,5 %) отсутствие опухоли отмечено в течение в среднем 16,7 (от 5,9 до 28,2) мес. наблюдения, а среди 15 (36,6 %) пациентов с рецидивом после полного ответа не было отмечено прогрессии до мышечно-инвазивных форм. 

В текущем году на конгрессе ASCO Ronald De Wit (Rotterdam, Netherlands) представил обновленные данные по этому исследованию. С самого начала эксперт акцентировал внимание на нежелательных явлениях, отмеченных практически у всех пациентов (97,1 %). Однако связанных с лечением случаев НЯ было 65,7 %, в том числе в 19,6 % — иммунно-ассоциированные, и 29,4 % имели НЯ III–V степени. В числе осложнений, ассоциированных с терапией ингибиторами иммунных контрольных точек, превалировали гипотиреоидизм (7,8 %), гипертиреоидизм (4,9 %), и пневмонит (2 %). Обновленный анализ результатов лечения 102 пациентов показал, что монотерапия пембролизумабом имеет высокую противоопухолевую эффективность у пациентов с карциномой in situ (с папиллярной опухолью или без нее), не ответивших на внутрипузырную БЦЖ-терапию и не подходящих для РЦЭ или отказывающихся от нее: частота полного ответа составила 41,2 % (при оценке с длительностью наблюдения 13,5 мес.), при этом отсутствовали случаи прогрессирования до мышечно-инвазивной или метастатической формы. 

Обновленные данные, представленные на ESMO-2019, показали, что пациенты, получавшие пембролизумаб 200мг Q3W в течение 2 лет или до рецидива, прогрессирования либо неприемлемой токсичности, имели частоту полного ответа 41,2 %, и у 57,4 % продолжительность полного ответа превысила 12 мес. Ни у одного из 20 (47,6 %) пациентов, продемонстрировавших прогрессирование после полного ответа, не отмечено развития мышечно-инвазивного (T2) или метастатического процесса. Таким образом, это исследование важно предоставленными данными о возможности сохранения мочевого пузыря в тех случаях, когда его удаление, согласно стандартам, невозможно или противопоказано ввиду травматичности вмешательства. 

В настоящее время проводится III фаза исследования по оценке эффективности и безопасности системной терапии пембролизумабом в сочетании с внутрипузырной БЦЖ-терапией НМИРМП высокого риска после индукционного курса внутрипузырной иммунотерапии (KEYNOTE-676, NCT03711032), результаты которого ожидаются. 

Еще одна возможность использования ингибиторов PD-1/PD-L1 — внутрипузырное введение. Эксперты предполагают использование данного пути введения при персистирующем или рецидивирующем НМИРМП, а также потенциальное синергичное взаимодействие с вакциной БЦЖ. В настоящий момент проводится исследование I фазы в группе из 27 пациентов только для одного препарата этой группы — пембролизумаба (NCT02808143).