Что нового в лечении и профилактике АМК?

Аномальные маточные кровотечения (АМК) отличаются настораживающей непредсказуемостью, возможностью развития тяжелой кровопотери и склонностью к рецидивированию. Многофакторный генез и недостаточное внимание к этой патологии могут приводить к запоздалым или неадекватным терапевтическим воздействиям. О правильной тактике диагностики и лечения АМК мы беседуем с профессором Ларисой Ивановной Мальцевой.

— Лариса Ивановна, известно, что распространенность АМК увеличивается с возрастом. Каковы современные статистические данные на этот счет?

— Общая частота АМК в популяции оценивается, согласно исследованиям, от 11 до 13 %. Среди женщин 36–40 лет этот показатель составляет уже 24 %, а в перименопаузе возрастает до 50 %; причем сюда входят только зарегистрированные эпизоды заболевания. Вероятно, не все случаи попадают в статистику, поскольку до сих пор существует некая дискуссия относительно критериев диагностики АМК.

— Связано ли это с отсутствием в медицинском сообществе единого мнения по данному вопросу?

— Правильнее было бы говорить о терминологических несоответствиях. Международная федерация акушеров-гинекологов (FIGO) в 2007 г. утвердила термин «аномальные маточные кровотечения». До этого мы оперировали определениями «дисфункциональные маточные кровотечения», «полименорея», «метроррагия», «менометроррагия» и др. И сегодня иногда приходится встречаться с этими устаревшими названиями.

— Где проходит граница между физиологической менструацией и АМК?

— Номенклатурная система для описания симптомов АМК FIGO в современной редакции (2018 г.) определяет нормальный менструальный цикл продолжительностью от 24 (±4) до 38 дней при длительности менструации 3–8 дней со средним объемом кровопотери 35 (20–80) мл. Все, что выходит за указанные пределы, — это АМК. В 2018 г. было добавлено понятие межменструального кровотечения (циклического или случайного), определяемого использованием 75-го процентиля, что эффективно исключает короткие циклы. Кроме того, для клинических целей принято определение ОМК — обильная (чрезмерная) менструальная кровопотеря.

— Вероятно, симптомы АМК напрямую зависят от причины?

— Разумеется. Причем их этиология столь разнообразна, что единую номенклатуру удалось разработать лишь в 2011 г., и по сей день она совершенствуется. FIGO предлагает выделять 2 большие группы. Первая из них — это аномальные маточные кровотечения, вызванные структурными изменениями. Ее назвали PALM: полипы (P), аденомиоз (А), лейомиома (L), малигнизация и гиперплазия (М). Вторая — АМК без нарушений структуры органа, или COEIN: коагулопатии (С), овуляторная дисфункция (О), эндометриальные кровотечения (Е), ятрогении (I) и неклассифицированные (N). Последняя категория претерпела изменение с «еще не классифицировано» на «не классифицировано иным образом», потому что пока неизвестно, какие  процессы со временем будут сюда отнесены. Сегодня в этот раздел входят хронический эндометрит и артериовенозная мальформация. Обсуждается еще одна потенциальная причина АМК: так называемая маточная «ниша», или недостаточность рубца на матке после кесарева сечения в нижнем сегменте.

— Поясните, пожалуйста, разницу между аденомиозом и дисфункцией эндометрия.

— Аденомиоз — хроническое воспалительное гормонозависимое заболевание, характеризующееся разрастанием эндометриоподобной ткани в миометрии. АМК при этой патологии обычно сопровождаются дисменореей, имеют характер тяжелых менструальных кровотечений, но могут возникать и в межменструальный период, а также проявляться в виде кровомазания до и после цикла. Любые АМК вследствие нарушений со стороны эндометрия могут быть тяжелыми, однако нужно отчетливо понимать, что аденомиоз и эндометриальная дисфункция — совершенно разные вещи.  Дисфункция не имеет в своей основе структурных аномалий, представляя собой нарушение баланса простагландинов на уровне эндометрия, нередко как последствие его хронического воспаления. По клинической сущности это эндометриопатия, которая может сопровождать различные заболевания половых органов — миому матки, наружный внутрибрюшинный эндометриоз — и даже аутоиммунный тиреоидит. С момента первоначальной публикации классификационных систем FIGO в диагностике аденомиоза достигнуты значительные успехи: продемонстрировано, что двумерное трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ) имеет аналогичные чувствительность и специфичность для этой цели по сравнению с магнитно-резонансной томографией (МРТ), а группой морфологической  сонографической оценки состояния матки (MUSA) предложены 8 критериев характеристики этой патологии. В настоящее время FIGO работает над достижением международного консенсуса по основанной на визуализации системе классификации аденомиоза, которая была разработана для  фенотипирования заболевания стандартизированным способом.

— Малигнизация и гиперплазия не случайно отнесены в одну категорию. Обязательно ли гистологическое исследование при подозрении на гиперплазию?

— Действительно, среди других причин АМК, связанных с органической патологией органов малого таза, выделяют гиперплазию (ГПЭ) и рак эндометрия (РЭ), в отношении которого необходима настороженность, особенно у женщин старше 45 лет. Поэтому всем пациенткам указанного возраста с АМК показаны гистероскопия и биопсия. В отношении более молодых подобное обследование  целесообразно только при острых или рецидивирующих, не поддающихся коррекции АМК либо в случае высокого риска РЭ у страдающих ожирением и поликистозом яичников. По показаниям проводятся гемостазиограмма и при наичии овуляторных кровотечений — изучение гормональногопрофиля. В то же время КТ, МРТ и определение биомаркеров для диагностики ГПЭ не рекомендуются.

— Обследование может занять определенное время, а пациентка, вероятно, нуждается в быстром начале лечения…

— Терапевтическую тактику во многом определяет степень кровопотери и анемизации. Однако в целом приоритет отдается консервативному органосохраняющему подходу. Обычно начинают с антифибринолитиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). «Классикой» стало назначение транексамовой кислоты по 1 г 3–4 р/сут в течение 5 дней, ибурофена 200–400 мг 3–4 р/сут  или нимесулида 50 мг 4 р/сут. Это схема выбора 1-й линии с эффективностью, превышающей 50 %.

— Разве НПВС, напротив, не повышают риск кровотечений?

— Только при длительном приеме, в результате постепенного развития антитромбоцитарного действия. Применение НПВС при АМК обосновано тем, что в эндометрии страдающих ими пациенток значительно повышены уровни провоспалительных простагландинов. В ситуациях неэффективности  негормонального гемостаза на протяжении 4–5 дней следует перейти на гормональный.

— Показаны ли КОК для лечения гиперплазии эндометрия?

— В рекомендациях RCOG/BSGE 2016 г. такой вид терапии отсутствует! Наличие ГПЭ прежде всего диктует необходимость профилактики малигнизации и купирования клинических проявлений, т. е. АМК. Консервативное лечение может быть предложено женщинам с гиперплазией без атипии, имеющим эндометриальную интраэпителиальную неоплазию (атипическая ГПЭ) в молодом возрасте либо при противопоказаниях к операции. При этом 1-й линией является введение внутриматочной спирали (ВМС) с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ) (от 6 мес до 5 лет) или применение прогестагенов с выраженным действием в отношении эндометрия (норэтистерон 10–15 мг или медроксипрогестерон ацетат 10–20 мг внутрь непрерывно в течение 6 мес.). Последние не должны использоваться в циклическом режиме, так как они менее эффективны для индукции регрессии ГПЭ в сравнении с непрерывным приемом или ВМС-ЛНГ. При атипии возможно также назначение ингибиторов ароматазы (летрозол 2,5 мг 6 мес.) либо агонистов гонадотропин-рилизинггормона (аГнРГ) длительностью 4–6 мес. Критерием выздоровления на фоне гормональной терапии считают достижение атрофии эндометрия. Следует отметить, что по данным метаанализа 7 РКИ (766 пациенток) эффективность ВМС-ЛНГ в 3 раза выше по сравнению с гестагенами, если лечение продолжается 6 мес. (ОР = 3,16; 95 % ДИ 1,84–5,45). Тем не менее при ОМК без гиперплазии КОК служат хорошим терапевтическим вариантом (с выбором в пользу препаратов, содержащих эстадиола валерат/диеногест с 4-ступенчатым режимом дозирования), эффективность которого согласно международным оценкам составляет 80 %.

— Есть ли прогрессивные методики лечения и профилактики АМК?

— При пролиферативных заболеваниях матки перспективной представляется эпигенетическая терапия (ЭТ), которая воздействует на наследуемые процессы, не зависящие от последовательности ДНК, но влияющие на экспрессию генов. Наиболее хорошо изученным механизмом такого рода является метилирование ДНК, в ходе которого при помощи специальных ферментов (ДНК-метилаз) к ее молекуле определенным образом присоединяются метильные группы. В молекулярно-генетических исследованиях биоптатов миоматозного узла выявлено ДНК‑метилирование гена WIF1. Подавление ДНК-метилтрансферазы, влияние на гистондеацетилазу, возобновление экспрессии  ответственных за апоптоз генов, подавление пролиферации и неоангиогенеза — все это подсказывает инновационные решения в лечении миомы матки, эндометриоза, ГПЭ. К средствам эпигенетической терапии относятся индол‑3 карбинол, эпигаллокатехин‑3-галлат и их комбинация. ЭТ мультитаргетного действия способна стать альтернативным клиническим решением для восстановления эпигенетического контроля за прогрессированием пролиферативных процессов при противопоказаниях к гормональному лечению и эффективным дополнением к общепринятым терапевтическим подходам при АМК.

Так, Н.В. Артымук было установлено, что ГПЭ, даже без атипии, у женщин в перименопаузе сопровождается увеличением содержания агрессивных фракций эстрона. Применение индинола по 1 капс. 3 р/сут в течение 3 мес. оказалось достаточно эффективным для лечения, что обусловлено снижением уровня 16α-ОНЕ1 и повышением соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1. Рецидивы через 6 мес. после терапии отсутствовали.

Ю.Э. Доброхотовой с соавт. обследованы женщины с АМК в пременопаузальном возрасте (47,3±1,5 лет), у которых выявлена ГПЭ (у 75 % обнаружена миома матки и у 63 % — диффузная форма внутреннего эндометриоза). При этом показатели эстрадиола у них были в пределах нормы (290,4±14,1 пмоль/л), что свидетельствует в пользу наличия иных механизмов развития эндометриальной гиперплазии, связанных с нарушением регуляции эстрогензависимой клеточной пролиферации и местными изменениями тканевого обмена. После 6 мес. терапии индинолом с эпигаллатом по данным УЗИ не выявлено признаков ГПЭ (толщина М‑эхо 5,69±1,12 против 10,96±2,63 мм до лечения, р <0,05); у 93,3 % пациенток морфологическая картина соответствовала эндометрию в фазе пролиферации, у 87,5 % — АМК отсутствовали.

Приведу в качестве примера результаты еще одного исследования. При аденомиозе легкой степени с АМК и альгоменореей Л.Ю. Карахалис с соавт. применяли гестагенсодержащие КОК в пролонгированном режиме (63–7–63 дня) и комбинацию индол‑3-карбинола и эпигаллокатехин‑3-галлата (индинол + эпигаллат). Перименструальные выделения прекратились у 83,3 % (против 54,2 %  среди тех, кто получал только КОК), анемия отсутствовала у 87,5 % (против 83,3 % соответственно), болевой синдром был уменьшен у 100 % пациенток (против 86,7 %).

— Невероятно, но, похоже, появились совершенно новые пути воздействия на пролиферативные  процессы. Благодарим вас, Лариса Ивановна, за столь интересный рассказ. Обновленные данные появляются постоянно, и, очевидно, к этой теме мы скоро вернемся.

Беседовала Екатерина Демьяновская