COVID-19 и мужская фертильность: много шума из ничего?

Новая коронавирусная инфекция потенциально способна негативно влиять на мужскую фертильность. Основными повреждающими факторами являются фебрилитет и воздействие лекарственных препаратов, широко применяемых в терапии COVID-19. Однако риск прямого поражения тестикул вирусом SARS-CoV-2 представляется несколько преувеличенным. Окажет ли пандемия популяционно значимое влияние на рождаемость, станет ясно не раньше чем через несколько лет. Подготовиться к ее возможным репродуктивным последствиям помогут исследования с качественным дизайном, но организовать их не так легко, как может показаться на первый взгляд.

Пандемия COVID-19, развернувшаяся на рубеже десятилетий, надолго изменит здравоохранение, различные отрасли экономики и человеческий быт. Это понятно уже сейчас, несмотря на то что она еще не окончена, а отдаленные последствия сложившейся ситуации нами окончательно не осознаны.

За последние полгода "привычные" болезни несколько утратили актуальность для общественности и средств массовой информации. Отчасти поэтому стало возможным инициировать в рамках многих врачебных специальностей, напрямую не вовлеченных в борьбу с новой коронавирусной инфекцией, потенциально громкие научные исследования, касающиеся частных органоспецифических проявлений этого заболевания. Так, в реферируемых журналах уже есть обзорные публикации, посвященные его влиянию на сердечно-сосудистую систему (Akhmerov A, Marban E, 2020), желудочно-кишечный тракт (Cheong J. et al, 2020) и орган зрения (Seah I, Agrawal R, 2020) . Не стала исключением и урология: многие специалисты предположили возможное снижение мужской фертильности на фоне COVID-19. В то же время ясно, что в обстановке аварийной работы систем здравоохранения большинства стран и борьбы с почти неизвестным патогеном качество доказательной базы далеко от идеала. 

Конечно, от мысли о значительном росте частоты мужского бесплодия невольно ощущается дискомфорт, а в сознании возникают картины, навеянные произведениями жанров хоррора и фэнтези. И пока эпидемиологическая ситуация относительно стабилизировалась, профессиональному сообществу следует отделить факты от домыслов и выработать научно обоснованную позицию по этому вопросу, избегая соблазна получить дешевый "хайп".

Неоспоримый факт: на качество спермы влияет лихорадка

Хорошо известно, что у большинства млекопитающих сперматогенез оптимально протекает при температуре немного ниже температуры тела, в связи с чем мужские гонады расположены не в брюшной полости, а в мошонке . Любое значительное изменение этих условий, включая гипертермию, может привести к временному нарушению рассматриваемого процесса. Концентрация и подвижность сперматозоидов в эякуляте после фебрильных эпизодов могут снижаться более чем в 10 раз, а восстановление до исходных значений происходит медленно, иногда за период до 4-6 месяцев (Jung A. et al ., 2001). 

Практически все пациенты с симптомной формой COVID-19 имеют фебрилитет, который часто не реагирует на прием нестероидных противовоспалительных средств. Поэтому неудивительно, если перенесший инфицирование SARS-CoV-2 мужчина имеет неудовлетворительные показатели спермограммы. Известны вирусные заболевания животных, обусловливающие снижение фертильности не из-за прямого повреждения сперматогенного эпителия, а за счет гипертермии — например, вирусный артериит лошадей (Campos S. et al, 2014) . Провести подобное исследование в человеческой популяции было бы невозможно по этическим соображениям, но вполне вероятно, что именно гипертермия выступает одним из основных факторов, ведущих к ухудшению качества сперматогенеза после COVID-19.

Ятрогенное воздействие на мужскую фертильность

Для лечения новой коронавирусной инфекции, а также с целью профилактики инфицирования широко применяется гидроксихлорохин, хотя споры по поводу соотношения его эффективности и безопасности не стихают. Предполагается, что противовирусный эффект антималярийных средств реализуется через изменение pH в эндосомах и лизосомах,  которые служат транспортом для проникающих внутрь клетки вирионов (Fredericksen B.L. et al., 2002). Тем не менее сведения об эффективности гидроксихлорохина и хлорохина остаются противоречивыми. Требуется время, чтобы доказательная медицина смогла дать ответ на подобные вопросы, и пока эти проепараты можно считать "терапией отчаяния". Данных о влиянии на сперматогенез немного: очень сложно было предполагать, что к сегодняшнему моменту не вполне очевидная тема станет столь актуальной. В частности, Nicola W.G. и соавт. в 1997 году продемонстрировали прогрессирующее снижение уровня тестостерона в сыворотке крови крыс, длительно получавших хлорохина фосфат; со временем у них наблюдалось подавление сперматогенеза и уменьшение массы половых желез. Показано также, что у лабораторных животных ухудшалась функциональная способность сперматозоидов и уменьшался приплод в зависимости от дозы этого вещества (Okanlavon A.O. et al., 1993; Adeeko A.O., Dada O.A., 1998). Были зафиксированы мутагенный потенциал хлорохина по отношению к быстроделящимся клеткам млекопитающих и его действие на гистологическую структуру семенных канальцев (Das Roy L. et al., 2008; Asuquo M.E. et al., 2007). Hargreaves C. A. и соавт. (1998) сообщали о снижении подвижности человеческих сперматозоидов in vitro в среде с высокой концентрацией хлорохина. Относительно же гидроксипроизводного данной молекулы аналогичной информации еще меньше. Очевидно лишь, что полностью исключить тестикулярную токсичность этих медикаментов нельзя.

В качестве этиотропного лечения позиционируется и комбинация «лопинавир + ритонавир» (Kaletra®). Что можно сказать о ее воздействии на фертильность, не касаясь фармакодинамики и таргетных характеристик при COVID-19? Основным показанием к назначению лопинавира и ритонавира является ВИЧ-инфекция. Однако ВИЧ-дискордантные пары часто реализуют репродуктивную функцию через программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), чтобы минимизировать риск инфицирования партнера. Кроме того, названные средства почти никогда не применяются изолированно, а входят в комплекс высокоактивной антиретровирусной терапии (АРТ). Все это затрудняет оценку влияния рассматриваемой комбинации на созревание мужских половых клеток и наступление беременности в естественных условиях. Исследованиями на крысах продемонстрировано дозозависимое неблагоприятное влияние препарата на свойства сперматозоидов, оксидативный стресс и морфологию сперматогенного эпителия (AdaramoyeO. A. et al., 2015). Есть основания предполагать, что АРТ приводит к изменениям в спермограмме, повышению фрагментации сперматозоидной ДНК и альтерации гистологической структуры сперматогенного эпителия, хотя отдельных данных по лопинавиру/ритонавиру не представлено (Kehl S. et al., 2011; Savasi V. et al., 2018; Adana M. et al., 2018).

Большинство пациентов с новой коронавирусной инфекцией получают антибактериальные средства для профилактики бактериальной пневмонии. В качестве первой линии могут применяться азитромицин или комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой. Свидетельств относительно негативного воздействия азитромицина на функцию сперматозоидов нет, в андрологической практике макролиды считаются одними из наиболее безопасных антибиотиков. С защищенными пенициллинами ситуация сложнее: имеются данные о снижении подвижности сперматозоидов при высокой концентрации амоксициллина (Hargreaves C. A. et al., 1998), а также о возможности индуцирования оксидативного стресса и подавления экспрессии гена DAZL, полное выключение которого может вести к азооспермии (Caraman I. et al., 2019). Левофлоксацин, назначаемый в высоких дозах при тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонии, известен клиницистам как вещество со значительной тестикулярной токсичностью. Его фармакодинамика основана на ингибировании ДНК-гиразы и бактериальной топоизомеразы. Но действие фторхинолонов не столь специфично, как считалось ранее: топоизомеразы эукариот и их митохондрий тоже подвержены воздействию левофлоксацина (Goffart S. et al., 2019). Это объясняет его негативное влияние на показатели спермограммы и фрагментацию ДНК сперматозоидов. В исследованиях гистологически подтверждено повреждение тестикулярной паренхимы у крыс при применении препарата (Ahmadi M. et al., 2016).

Каким должно быть идеальное исследование по этой тематике? Оптимальным вариантом станет проспективное когортное исследование, в которое войдут перенесшие COVID-19 и не болевшие ей. Одна из трудностей заключается в том, что для адекватного анализа потребуется сравнение как минимум двух спермограмм, первая из которых должна быть выполнена до временнóй точки начала исследования 

Таким образом, основные сочетания лекарственных средств, используемых при COVID-19, представляют собой "идеальный шторм" в плане провоцирования различных нарушений сперматогенеза. Этого вполне достаточно, даже если не углубляться в анализ патогенетической и симптоматической терапии, — относительно репродуктивной токсичности есть вопросы ко многим медикаментам, включая парацетамол (Banihani S. A., 2018). Помимо этого, есть крайне актуальная проблема антибиотикорезистентности, которая могла лишь обостриться из-за массового назначения антибактериальных препаратов во время пандемии. Но это, как говорится, вопрос совсем иного порядка.

Основные сочетания лекарственных средств, используемых при COVID-19, представляют собой «идеальный шторм» в плане провоцирования различных нарушений сперматогенеза

Обладает ли SARS-CoV-2 специфическим влиянием на мужскую фертильность? 

Пожалуй, именно эта проблема интересует врачей и общественность больше всего . Но мы неслучайно уделяем здесь особое внимание обсуждению негативного воздействия гипертермии и лекарственных препаратов на сперматогенез . Дело в том, что оба фактора неизбежно будут искажать результаты любого статистического анализа. Устранить эти конфаундеры на данный момент невозможно, это следует учитывать при изучении литературных данных. 

Главным аргументом, который навел врачебное сообщество на мысль о возможном поражении мужских гонад новой коронавирусной инфекцией, является наличие в клетках Лейдига, Сертоли и сперматозоидах ангиотензинпревращающего фермента второго типа (АПФ2) — "точки входа" для проникновения SARS-CoV-2 (Aitken J., 2020) . Но означает ли сама по себе экспрессия этой молекулы в яичках, что фертильность мужчины может пострадать при инфицировании? Наверное, нет. Риновирусы, вызывающие обыкновенную сезонную простуду, проникают в клетки через белок ICAM-1, помимо прочего, играющий роль важнейшего регулятора функции гематотестикулярного барьера (Xiao X. et al ., 2013). Белок CD46, служащий мишенью для аденовируса (еще один частый возбудитель ОРВИ) и возбудителя кори, содержится в акросоме сперматозоидов, необходим для внедрения в яйцеклетку (Liszewski M .K. et al ., 2005) . И все же до настоящего времени нет указаний на то, что риновирусная инфекция и корь способны вызывать бесплодие. 

Кроме того, одного факта наличия АПФ2 в клеточных структурах недостаточно. Активация коронавируса невозможна без действия протеазы TMPRSS2 . Протеомные и транскриптомные исследования показали, что популяции клеток не только в яичке, но и в яичнике почти никогда не экспрессируют одновременно оба эти рецептора, а следовательно, специфический механизм влияния на мужскую и женскую фертильность практически исключен (Stanley K.E. et al., 2020) . 

Возникает и другой закономерный вопрос: как относиться к еще одному настораживающему факту — возможному наличию SARS-CoV-2 в семенной жидкости? Результаты исследований на этот счет противоречивы (Paoli D . et al., 2020; Pan F. et al., 2020; Li D . et al., 2020) . Даже если возбудитель способен попадать в сперму, это может означать как контаминацию материала, так и репликацию вируса, причем не обязательно в ткани яичка, а, вероятно, в любой добавочной половой железе. Может ли эякулят служить вектором передачи SARS-CoV-2? Теоретически — да. Однако с практической точки зрения половому акту, как правило, предшествуют прелюдия и поцелуи, при которых вероятность переноса вируса очень велика. Поэтому, хотя половой путь передачи этого инфекционного агента возможен, участие спермы в нем не является облигатным, если только партнеры не прибегают к нестандартным формам полового акта. Что же касается сценария распространения вируса в процессах ВРТ и криоконсервации сперматозоидов, то сообщества репродуктологов и эмбриологов своевременно предусмотрели потенциальные риски, порекомендовав приостановить подобные программы до прояснения ситуации (A statement from ESHRE for phase 1 — Guidance on fertility services during pandemic, 2020) . 

Несомненным признаком прямого поражения яичка может служить развитие клинически выраженного орхита. Хрестоматийным примером последнего является поражение тестикулярной ткани при эпидемическом паротите (свинке). Несмотря на свою репутацию, даже вызывающий его вирус далеко не всегда приводит к стерильности: вероятность бесплодия, по разным оценкам, составляет от 30 до 87 % (Masarani M. et al., 2006) . Андрологам известны случаи, когда после двустороннего (!) паротит-ассоциированного орхита изменения спермограммы были минимальными и допускали вероятность естественного наступления беременности. Описано специфическое воспаление яичка на фоне инфицирования коронавирусом SARS-CoV (иногда называемым SARS-CoV-1), ответственным за эпидемию в 2002-2004 годах (Xu J . et al 2006). В отличие от него, новый возбудитель, по всей видимости, не способен вызывать орхит, что подчеркивается Итальянским обществом андрологии и сексуальной медицины (Corona G. et al ., 2020). Автор этих строк за 3 месяца работы в инфекционном госпитале, будучи единственным урологом среди персонала, не наблюдал ни одного случая вирусного поражения тестикул. 

В работе Yang X. и соавт. (2019) приведены данные гистологического исследования биоптатов яичка умерших от COVID-19 . Практически во всех случаях были зафиксированы дегенерация клеток Сертоли и уменьшение количества клеток Лейдига. Болезнь у этих пациентов продолжалась от 20 до 75 суток, и, чтобы исключить неспецифические изменения, авторы проводили параллельные сравнения с материалом, полученным у длительно болевших лиц, смерть которых наступила от других причин . Казалось бы, получены сенсационные результаты, однако электронная микроскопия не подтвердила наличия вирионов в тестикулярной ткани. Последовательности же ДНК SARS-CoV-2 были найдены в биоптате с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) только у одного пациента из 12. Этому может быть несколько объяснений . С одной стороны, элиминация вируса из ткани могла происходить задолго до летального исхода, при этом гистологические изменения оказывались довольно стойкими (такую точку зрения высказывают сами исследователи). В то же время возможна связь выявленных поражений не с прямым действием возбудителя, а с другими элементами патогенеза летальных форм коронавирусной инфекции — например, цитокиновым штормом или генерализованным васкулитом с гиперкоагуляцией. Barton L.M. и соавт. (2020) сообщают об обнаружении атрофии яичек на аутопсии 42-летнего мужчины, умершего от COVID-19 . Однако у этого же пациента были морбидное ожирение, гинекомастия и абдоминальные стрии . Скорее всего, при жизни он длительно страдал метаболическим синдромом и гипогонадизмом, а тестикулярная атрофия не явилась непосредственным следствием инфекции.

Методологический подход к исследованиям влияния COVID-19 на мужскую фертильность

Изучение фертильности у мужчин представляет весьма непростую задачу. Большое количество отвлекающих факторов, суррогатный характер и естественная вариативность показателей спермограммы, необходимость учета состояния здоровья женщины, проблема "детей от соседа" — лишь неполный перечень того, с чем постоянно сталкивается андрология как наука. Определяя влияние COVID-19 на мужскую репродуктивную функцию (а это, конечно, необходимо), следует понимать, что сложности эти приумножатся. 

Каким должно быть идеальное исследование по этой тематике? Понятно, что оно будет иметь обсервационный характер. Формат "случай — контроль" здесь не подходит, если принимать во внимание огромное количество независимых этиологических факторов мужской инфертильности. Оптимальным вариантом станет проспективное когортное исследование, в которое войдут перенесшие COVID-19 и не болевшие ей. Одна из трудностей заключается в том, что для адекватного анализа потребуется сравнение как минимум двух спермограмм, первая из которых должна быть выполнена до временной точки начала исследования. Здоровые мужчины нечасто подвергаются этой процедуре, а набирать участников из бесплодных пар не вполне некорректно: их результаты могут ухудшиться за 3-6 месяцев по совершенно иным причинам. Возможно, оптимальным контингентом для такого протокола были бы доноры половых клеток. У всех них имеются исходные показатели спермограммы, а при очередном 33 обследовании им не составит труда провести анализ на антитела класса IgG к коронавирусу.

РПЖ и COVID-19: общность патогенеза, сходство подходов

В опубликованном на страницах журнала Nature Communication Biology от 8 июля 2020 года обзоре специалисты из Нью-Йорка (Chakravarty D. et al.) указывают на общие черты некоторых аспектов развития двух опасных заболеваний  — рака предстательной железы (РПЖ) и  новой коронавирусной инфекции. Во-первых, имеется ряд общих факторов риска — это пожилой возраст наряду с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, курением. Во-вторых, установлено, что SARS-CoV-2 проникает в  клетки, используя тот же механизм, который реализован в  патогенезе карциномы простаты, а  именно взаимодействуя с ангиотензинпревращающим ферментом второго типа (AПФ2). Кроме того, установлена зависимость течения COVID-19 (как и  РПЖ) от активности АПФ2 и гена TMPRSS2: работы показали прямую корреляцию этого параметра с  уровнем андрогенов. Интересно, что итальянское исследование (Montopoli M. et al.; ESMO, 2020) показывает, что при РПЖ находящиеся на антиандрогенной терапии в четыре раза меньше рискуют инфицироваться SARS-CoV-2 по сравнению с такими же больными, не получающими ее. Если же брать всю популяцию лиц, у  кого диагностирована эта опухоль, COVID-19 представляет для них серьезный риск даже относительно имеющих другие злокачественные новообразования: смертность от коронавирусной инфекции на фоне рака простаты почти вдвое выше (23,7 против 12,7 %). Исходя из этого, в условиях пандемии предлагается отдавать предпочтение направлениям лечения РПЖ, способствующим уменьшению сопряженных с COVID-19 рисков. В этом ряду — андрогенная депривационная терапия, а также ингибиторы протеазы TMPRSS2. Те же самые средства, вероятно, дополнят арсенал терапии COVID-19: в Балтиморе (США) уже ведутся испытания по применению нестероидного антиандрогена бикалутамида. В этом же материале обсуждается роль цитокинов IL-1 и IL-6, которые ускоряют прогрессию РПЖ. Поэтому COVID-19, печально известная по цитокиновым штормам, способна стимулировать развитие этой онкопатологии. Авторы публикации выступают за предоставление страдающим раком простаты возможности регулярно проходить тесты на инфицирование коронавирусом.

Подготовил к.м.н. Алексей Пархоменко
по материалам сайта www.urotoday.com

Заключение

Новая коронавирусная инфекция может вызывать мужское бесплодие. Но, по всей видимости, это связано не со специфическим воздействием SARS-CoV-2 на мужские гонады, а с фебрилитетом и побочными эффектами применяемых лекарственных препаратов . К счастью, данный агент не способен интегрироваться в геном клетки-хозяина (подобно ВИЧ и вирусу папилломы человека), поэтому эффект "бомбы замедленного действия" в отношении фертильности маловероятен. Тем не менее до получения результатов тщательно спланированных исследований следует сохранять настороженность, поскольку возбудитель уже преподнес немало сюрпризов. Нельзя забывать и о его способности мутировать. В любом случае необходимо время для стабилизации эпидемиологической и экономической ситуации, прежде чем большинство семейных пар вернутся к реализации репродуктивных планов; сюда же нужно добавить соответствующий период для наступления и успешного течения беременности . Поэтому лишь спустя несколько лет можно будет понять, насколько справедливы были наши оптимистичные или пессимистичные прогнозы.