Детская онкология: «уникальная планета» современной медицины

— Существует ли в России статистика заболеваемости различными злокачественными новообразованиями (ЗНО) у детей?

С. Р. Варфоломеева:

— В России регистр детской онкозаболеваемости еще не ведется, потому нет и достоверной статистики. Но есть исключения. Например, популяционный канцер-регистр Московской области, который ведется в отделении детской онкологии в Московском областном онкологическом диспансере. Это учреждение — одна из клинических баз ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, где дети из Подмосковья регулярно консультируются ведущими специалистами нашего центра. На базе этого отделения постоянно обновляется детский популяционный канцер-регистр Московской области, который остается единственным отечественным детским популяционным раковым регистром, входящим в состав Международной ассоциации канцер-регистров. Сегодня стало очевидным, что только на основе подобного механизма можно организовать качественную специализированную помощь российским детям, страдающим ЗНО.

— То есть нам необходим общенациональный регистр?

К. И. Киргизов:

— Безусловно, и именно это стало одной из задач организованного на базе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Института управления и трансляционной медицины, руководить которым поручено мне. Главная цель института — повысить доступность для любого медицинского учреждения инновационных разработок ведущих научных центров РФ. В том числе и НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Мы приступили к проработке всероссийского регистра детей, страдающих ЗНО. Он основан на гистологической принадлежности опухоли, а не на ее локализации, как у взрослых пациентов. Фундамент же для создания такой системы учета и мониторинга у нас уже есть: любое медицинское учреждение страны при подозрении на ЗНО у ребенка направляет морфологический материал для подтверждения диагноза в наш центр как в головной в России. Хотя мы только начали создавать такой регистр, приблизительные данные по заболеваемости ЗНО у детей известны.

— А что известно о динамике заболеваемости ЗНО у грудных детей?

С. Р. Варфоломеева:

— Во всем мире наблюдается сравнительно небольшой, но неуклонный рост ЗНО у детей. У грудных детей это в основном эмбриональные опухоли — на первое место среди них выходят нейрогенные ЗНО. У детей более старшего возраста учащаются случаи лейкозов и лимфом. Например, данные Автоматизированной системы учета ЗНО у детей в Европе (ACCIS) говорят, что наибольший ежегодный прирост (2 %) показателя заболеваемости ЗНО отмечен у детей первого года жизни. В других возрастных группах прирост аналогичного показателя составлял около 1 %.

— Такой рост обусловлен тем, что все больше беременных женщин небрежно относятся к своему здоровью, например курят, подвергаются стрессам, и это отражается на состоянии плода? Или причина в улучшении диагностики онкологии у детей?

— Связь этих факторов риска с ростом онкозаболеваемости у детей не доказана. Поэтому онкология у детей считается социально независимым заболеванием, предупредить которое пока невозможно. Также и улучшение диагностики вряд ли вносит вклад в рост заболеваемости. Поясню: в развитых странах случаи детского рака уже с начала этого века крайне редко остаются незамеченными онкологами. В то же время статистический анализ показывает, что заболеваемость повсеместно повышается с начала 2000-х годов. Главной причиной считается учащение во всем мире случаев врожденных пороков развития. Опухоли у грудных детей чаще всего как раз и попадают под эту категорию, нередко сочетаясь с генетически обусловленными заболеваниями, например синдромом Дауна.

— Какие опухоли чаще всего встречаются у детей первого года жизни?

— Как я уже говорила, первое место здесь занимают эмбриональные опухоли, и среди них лидирует нейробластома. Она встречается примерно в трети всех случаев ЗНО у детей первого года жизни и у 40 % малышей может быть выявлена уже при рождении. Затем следуют опухоли ЦНС, лейкозы, опухоли почек, саркомы мягких тканей, опухоли печени и ретинобластома. К редко встречающимся на первом году жизни ребенка видам ЗНО относятся эпителиальные опухоли и лимфомы. И подчеркну, что ЗНО у грудных детей совершенно не похожи на «взрослые» опухоли.

— То есть, например, саркома у грудного ребенка и взрослого — это не одно и то же?

— Безусловно, причем саркомы у детей имеют такой диапазон, который совершенно нехарактерен для взрослых. Зато эпителиальные опухоли, наиболее характерные для человека после 40–50 лет, у детей встречаются лишь в редчайших случаях. Таким образом, структура ЗНО у детей представляет собой как бы обратную картину онкозаболеваемости взрослых.

— Каковы основные особенности ЗНО у детей первого года жизни?

— 80–90 % опухолей у детей в возрасте до года — врожденные. Многие злокачественные и большинство доброкачественных опухолей имеют дизонтогенетическое происхождение. Иначе говоря, они связаны с тканевыми пороками развития пораженного опухолью органа. Я говорю, например, о сосудистых и фиброзных гамартомах, герминоклеточных опухолях, нефро- и гепатобластоме. Еще одна особенность — выраженная вариабельность гистологического строения таких опухолей не только во всей группе ЗНО у детей, но даже в одной-единственной опухоли у конкретного пациента, чего никогда не бывает у взрослых, а также высокий уровень пролиферации неопластических клеток и весьма быстрый рост любых новообразований. Но, несмотря на высокий пролиферативный индекс обсуждаемых нами ЗНО у детей, особенно грудного возраста, опухоли нередко дифференцируются и дозревают в полноценную ткань. Это мы наблюдаем при нейробластомах, эмбриональной рабдомиосаркоме и герминоклеточных опухолях.

— В чем, по-вашему, основные проблемы борьбы со злокачественными новообразованиями(ЗНО)детей первого года жизни?

— На первое место я бы поставила большие сложности в работе мультидисциплинарной бригады специалистов, которая лечит этих малышей. Это связано с тем, что первый год жизни — период интенсивного формирования практически всех органов и систем, во время которого действуют онтогенетические закономерности так называемых чувствительных периодов. А это значит, что если мы упустим какой-то из этих процессов в его критической фазе, например заблокировав его в результате ошибки либо в выхаживании, либо в применении химиопрепаратов с недопустимым профилем токсичности, то уже не наверстаем никогда. И тогда наш промах отразится тяжелейшими последствиями вплоть до инвалидности пациента во взрослом возрасте. Обязательным компонентом медицинской помощи в таких случаях является также и работа психолога с родителями, которые во время лечения живут вместе со своим ребенком в центрах и отделениях детской онкологии.

— Какой из этих критических периодов вы считаете самым важным и одновременно уязвимым?

— Это, безусловно, первые 7 месяцев жизни малыша, когда особым образом формируется кора лобной доли головного мозга. Это одна из корковых зон, которая фактически делает каждого из нас человеком. Я бы сравнила эту структуру ЦНС с «дирижером мозгового оркестра», который реализует высшие интегративные функции в мозге, объединяя активность остальных отделов в программы целенаправленного поведения. Взрослый человек с фронтальной корой, разрушенной из-за задержки развития в детском возрасте, травмы или другого патологического процесса, становится тяжелым и неизлечимым инвалидом. Он не способен к сколько-нибудь сложному целенаправленному поведению, начиная, например, от поддержания отношений с родными и близкими людьми и заканчивая обретением профессии и созданием семьи. Наши исследования показали, что в это время интенсивное дозревание коры лобной доли происходит за счет не только превращения «местных» нейробластов в зрелые нейроны, но и мощной миграции первых из других частей мозга. Мы доказали, что ряд химиопрепаратов, назначаемых в лечении детей раннего возраста, избирательно подавляет именно миграционный процесс нейроонтогенеза фронтальной коры. Теперь стало понятным, почему часть детей, которых удавалось вылечить от опухоли, на всю жизнь оставались инвалидами. Я подразумеваю грубые нарушения их социального поведения.

— То есть в связи с этим есть особенности противоопухолевого лекарственного лечения у детей?

— Из всего арсенала противоопухолевых препаратов у детей используется только химиотерапия. Но не используются таргетные препараты из-за высокого риска токсических реакций у этой категории пациентов, а также иммуноонкологические, так как опухоли детей раннего возраста не являются иммуногенными. Данные препараты разрешено применять с 12 лет. Например, как пембролизумаб при лимфоме Ходжкина. У детей раннего возраста химиотерапия может проводиться настолько высокими дозами препаратов, которые не вынесет ни один взрослый человек. Однако часть «взрослых» химиопрепаратов абсолютно противопоказана малышам из-за сильнейшего нейротоксического эффекта. Поэтому детский онколог обязан выбирать из химиопрепаратов прежде всего те, которые минимально затрагивают нейроонтогенетические процессы. Возвращаясь к нашим исследованиям, подчеркну, что они позволили нам выбирать наименее нейротоксичные химиопрепараты и избегать высокотоксичных. Но даже если применять химиопрепараты максимально осторожно и грамотно, к сожалению, их побочные эффекты неизбежны. Поэтому я считаю правильным то, что для детей, излеченных от рака на первом году жизни, недавно открылось специализированное реабилитационное отделение в Лечебном реабилитационном научном центре «Русское поле», которое является структурным подразделением НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и было создано по инициативе генерального директора центра академика А. Г. Румянцева.

— Можно ли сравнить результаты лечения детей до 1 года в России и за рубежом? 

— Исходы лечения ЗНО у детей до 1 года жизни в РФ несколько хуже, чем в западных странах. И главная причина — в поздней диагностике, из-за чего лечение катастрофически запаздывает. Иногда оно начинается даже на 2–3-м году жизни, когда опухоль уже находится на запущенной стадии.

И причина столь катастрофического опоздания — бытующее среди части российских педиатров и родителей мнение, что ЗНО у детей не встречаются. Я считаю, что необходимы более высокий уровень онкологической настороженности в педиатрической службе и более тесное взаимодействие врача-педиатра с детскими онкологами, чтобы как можно раньше выявлять эти болезни и уменьшить частоту запущенных случаев.

В то же время в нескольких крупных детских онкологических центрах России, к которым относится и ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, сформировались мультидисциплинарные команды специалистов, способные лечить «младенческий» рак на уровне, не уступающем аналогичным клиникам Европы и США, даже если диагноз у российского малыша был поставлен с опозданием. Это относится, в частности,

к исходам лечения нейробластом в нашем отделении. Мы принимаем на лечение всех российских детей с таким диагнозом и можем сравнить наши результаты с теми, которые регистрируются в зарубежных клиниках.

— Каковы общие принципы выявления ЗНО у младенцев?

— Педиатр должен собрать жалобы у родителей ребенка, уделив особое внимание семейному анамнезу, провести физикальное обследование ребенка, измерить его вес и рост, температуру тела, АД, частоту сердечных сокращений и дыхания, назначить анализ крови, мочи, УЗИ. Призываю коллег в такой ситуации быть предельно внимательными

и вдумчивыми, просчитывая вероятность появления еще скрытого от наших глаз недуга, который проявляется той или иной жалобой со слов родителей либо показателями анализов. Сотрудники нашего центра разработали практические рекомендации для раннего выявления ЗНО у детей первого года жизни, в которых предлагается включить УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства в алгоритм обследования при планировании всех профилактических осмотров детей вплоть до полутора лет.

— При сборе анамнеза и осмотре ребенка на какие возможные признаки ЗНО педиатр должен обратить особое внимание?

К. И. Киргизов:

— Эти признаки объединены в так называемый общий симптомокомплекс ЗНО у детей. Он включает в себя нарушение сна и поведения ребенка, изменение глаз при фотографировании со вспышкой, разжижение стула и рвоту без видимых причин, похудение, бледность и петехиальную сыпь, вялость, потливость, снижение аппетита, субфебрилитет, увеличение лимфоузлов и изменение цвета кожи над ними, появление опухолевидного образования в брюшной полости или на конечностях.

— С какими основными трудностями при диагностике опухолей у грудных детей сталкиваются врачи?

С. Р. Варфоломеева:

— В первую очередь они связаны с тем, что опрос матери — не то же самое, что анамнез, полученный от взрослого больного. Ребенок не может сообщить о своем состоянии, и врачу-педиатру приходится тщательно искать признаки ЗНО.

Трудности связаны и с относительно малым числом визуально обнаруживаемых опухолей. Это врожденные лейкозы, при которых наблюдаются увеличение лимфатических узлов и лейкемиды на коже, опухоли мягких тканей, тератомы крестцово-копчиковой области и ряд других.

Большинство же опухолей у детей первого года жизни локализованы в труднодоступных для исследования областях. Например, опухоли ЦНС распространяются в черепе, а нефро- и нейробластомы — в забрюшинном пространстве. К тому же ЗНО, расположенные в этих областях, во многих случаях развиваются длительно, не вызывая видимых изменений. Диагностика опухолей мозга у грудных детей особенно сложна. Ведь жалобы на головные боли, головокружение, нарушения зрения и тошноту дети не могут выразить осознанно. Не менее трудно и раннее распознавание забрюшинно расположенных опухолей. Помимо УЗИ, обязательно пальпаторное обследование. Но оно позволяет заподозрить опухоль лишь при достаточном ее размере. Известно и множество «масок», под которыми прячутся опухоли у детей. Большинство патологических и физиологических состояний, в том числе прорезывание зубов, могут быть похожими на опухолевый процесс, и наоборот.

— Предлагаю в заключение нашего интервью остановиться подробнее на самой распространенной и загадочной «младенческой»опухоли —нейробластоме. 

— Нейробластома принадлежит к эмбриональным опухолям. Но среди этой группы ее отличает несколько уникальных особенностей. Это крайне гетерогенная опухоль с точки зрения течения, гистологических и генетических характеристик, начиная от доброкачественных подтипов, способных к спонтанной регрессии или дозреванию, заканчивая злокачественными, крайне агрессивными видами.

Так, выделяют недифференцированную нейробластому, где гистологически доминирует нейробластомный компонент. Более зрелый вариант — ганглионейробластома — характеризуется преобладанием ганглионейроматозного компонента. Это новообразование является уникальной смешанной опухолью и содержит как злокачественные, так и доброкачественные участки. Ганглионеврома — самый зрелый вариант нейробластомы. По своей клинической характеристике она абсолютно доброкачественна. Нейробластомы могут располагаться во многих частях тела: на шее, конечностях, туловище, грудной клетке, животе. Однако в основном, то есть в 3⁄4 случаев они обнаруживаются в забрюшинном пространстве. Примерно в 7 из 10 случаев нейробластома на момент диагностики уже имеет метастазы.

— Из-за чего возникает нейробластома?

— Точные причины неясны. Однако уже понятны и некоторые различия между клетками нейробластомы и нормальными нейробластами, как и между нейробластомами, отвечающими на лечение и резистентными к терапии, а потому имеющими плохой прогноз. Эта информация крайне важна при выработке подходов к лечению. На ее основе и определяются так называемые группы риска нейробластом. Предполагается, что нейробластома возникает тогда, когда нормальные эмбриональные нейробласты не дозревают в нейроны или клетки коры надпочечников либо не погибают в результате апоптоза. Вместо этого они продолжают расти и делиться.

— Известны ли факторы риска развития нейробластомы?

— Единственным известным таким фактором является наследственность. Но наследственные формы встречаются лишь в 1–2 % случаев, где диагностируется семейная форма нейробластомы, то есть опухоль появляется у ребенка, в семье которого имелись случаи этого заболевания. Если нейробластома первично возникла сразу в нескольких частях тела ребенка, то можно сразу же предположить семейную форму заболевания. Большинство же нейробластом не являются следствием наследуемых мутаций ДНК, но вызваны непонятными по своим причинам мутациями, приобретенными в ранний период жизни ребенка.

— Вы сказали, что нейробластома — уникальная опухоль. В чем это проявляется?

— Помимо быстрого роста и агрессивного поведения, нейробластомы могут спонтанно регрессировать либо способны к дифференцировке и превращению в доброкачественную ганглионеврому. Спонтанные регрессии, обусловленные определенными биологическими характеристиками опухоли, регулярно наблюдаются у детей с локализованными нейробластомами, чаще в стадии 4S. Такие явления встречаются чаще всего у детей самого раннего возраста и значительно реже — когда они взрослеют. Поэтому при нейробластоме детей первого года жизни прогноз обычно лучше, чем у более старших пациентов. Пятилетняя выживаемость детей первого года жизни с нейробластомой в европейских странах составляет 84 %, а в США — 90 %. По мере увеличения возраста пациентов этот показатель быстро снижается. Зато при лейкозах, опухолях ЦНС и саркомах мягких тканей прогнозы, напротив, хуже у младенцев, заболевших на первом году жизни.

— Как диагностируется нейробластома?

— Увы, лишь в редких случаях нейробластому можно диагностировать пренатально с помощью УЗИ. Но надеюсь, что создание молекулярно- генетических онкомаркеров нейробластомы улучшит диагностику и позволит в будущем проводить скрининговые исследования в группах риска. Наиболее частый признак нейробластомы в постнатальном периоде — это обнаружение опухоли в животе, по причине развития которой его размер увеличивается. Реже опухоль располагается, например, в голове, распространяясь за глазное яблоко и вызывая его выпячивание. У детей, страдающих нейробластомой, нередко отмечаются лихорадка, диарея, гипертензия, сердцебиение, покраснение кожи, потливость. Эти признаки являются результатом выброса гормонов клетками нейробластомы. В 90 % случаев клетки этой опухоли синтезируют такое количество катехоламинов, которое легко обнаруживается в моче с помощью специальных методов. Обычно определяют два основных метаболита катехоламинов: гомованилиновую и ванилилминдальную кислоты. Иногда у таких пациентов возникает отек нижних конечностей и мошонки за счет сдавления кровеносных и лимфатических сосудов в области малого таза. В ряде случаев растущая опухоль нарушает функцию мочевого пузыря и толстой кишки. Давление нейробластомы на верхнюю полую вену может вызвать отек лица или глотки, из-за чего затрудняется дыхание или глотание. В результате сдавления нервов в грудной полости и на шее могут возникнуть такие симптомы, как опущение век и сужение зрачка. Сдавление нервов около позвоночника может привести к тому, что ребенок потеряет способность контролировать функции нижних конечностей и тазовых органов. Тогда необходимо срочное нейрохирургическое вмешательство. Появление голубоватых или красноватых пятен, напоминающих небольшие кровоподтеки, указывает на поражение кожи опухолевым процессом. Из-за вовлечения в процесс костного мозга у ребенка могут сильно измениться различные показатели крови, что вызывает слабость, частые инфекции и патологическую кровоточивость. Кроме УЗИ, для выявления опухоли и ее метастазов применяют КТ, МРТ, сканирование костей.

— Как лечится нейробластома?

— Выбор терапии зависит от стадии опухоли, возраста ребенка, а также прогностических факторов. Лечение включает хирургический этап, применение химио- и лучевой терапии. Как мы указали в наших рекомендациях по лечению нейробластомы, современная стратегия борьбы с этим заболеванием обязательно должна учитывать группу риска. Детям из группы низкого риска обычно требуется только оперативное вмешательство. Больным с группой промежуточного риска назначают 4–8 циклов химиотерапии до или после операции. В отдельных случаях для этих пациентов применяется и лучевая терапия. Группе высокого риска показана высокоинтенсивная химиотерапия. К сожалению, у некоторых больных после лечения может возникнуть рецидив. В связи с этим дети, перенесшие подобную терапию, должны тщательно наблюдаться до 5 лет от завершения терапии. До последнего времени прогноз при отдаленном рецидиве нейробластомы был неблагоприятным. Но сотрудники нашего центра разработали способы лечения таких рецидивов, которые позволяют существенно улучшить прогноз заболевания. Таким образом, в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, несмотря на серьезные трудности, которые сегодня испытывает российская медицинская наука, работы в прикладной онкологии продолжаются.

— А в фундаментальной?

К. И. Киргизов:

— Думается, что самым перспективным направлением таких исследований, в которых вместе со мной участвуют мои коллеги по центру, является поиск молекулярных маркеров — предвестников дифференцировки нейробластомы в нормальную ткань, а также изучение механизмов этого поразительного и пока целиком таинственного феномена.

Мы уже включились в международную кооперацию, быстро развиваемую сейчас в этой области. Образно говоря, мы строим плавильную печь, где, надеюсь, уже до конца 2020-х годов «отольют противоопухолевые орудия» принципиально новой конструкции. Я подразумеваю приемы генетического воздействия на опухолевую клетку, которые заставят ее дифференцироваться и вернут ей свойства здоровой клетки. Отдача от таких работ для практической онкологии будет иметь революционный характер. Очень хотелось бы, чтобы мы, сотрудники НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, включившиеся в эту работу, еще в трудоспособном возрасте застали исследование, где первое генетическое орудие против рака, о котором я рассказал, «выйдет на линию огня».