По данным популяционных и ретроспективных исследований, одно из грозных осложнений сахарного диабета — диабетическая полинейропатия — диагностируется в недостаточном объеме. Хотя ею страдает примерно каждый второй больной диабетом, примерно у 80 % пациентов диабетическая полинейропатия остается за кадром из-за отсутствия специфических жалоб и недостаточного внимания клиницистов к этой проблеме. Между тем в период пандемии COVID-19 было замечено, что страдающие диабетической полинейропатией болеют тяжелее, что должно влиять на выбор диагностической и лечебной тактики.

ПАРАДИГМА ВЗАИМНОГО УТЯЖЕЛЕНИЯ

Почему диабетическая нейропатия (ДПН) у пациента должна рассматриваться как дополнительный фактор риска более тяжелого течения коронавирусной инфекции? Да потому, что вирус SARS-CoV-2 обладает нейротропными свойствами. Этот тревожный факт был установлен еще в самом начале пандемии. В одной из первых публикаций по спектру клинических проявлений коронавирусной инфекции упоминалось, что 2,3 % пациентов, госпитализированных с подтвержденным COVID-19, предъявляли жалобы, соответствующие нейропатическому болевому синдрому. Коронавирус способен поражать периферические нейроны, проникая внутрь клетки через синаптические терминали и затем распространяясь по нервному волокну с помощью ретроградного аксонального транспорта. С этой способностью SARS-CoV-2 связывают такие проявления инфекции, как искажение и (или) извращение восприятия запахов (дизосмия и/или паросмия), потеря обоняния (аносмия), расстройство или утрата вкусовой чувствительности (дисгевзия или агевзия) и нейропатический болевой синдром.

С точки зрения патофизиологии ДПН является прямым следствием диабетической микроангиопатии. Нарушение функции мелких сосудов (vasa nervorum), питающих периферические нервы, приводит к их хронической ишемии со всеми вытекающими отсюда последствиями. При COVID-19 также описаны макро- и микрососудистые осложнения. Было показано, что у больных сахарным диабетом (СД) с микрососудистыми осложнениями COVID-19 склонен протекать более тяжело, создавая условия для развития ДПН или ухудшения ее течения. Недавнее исследование фенотипических характеристик и прогноза для пациентов, попавших в стационар с диагностированными COVID-19 и СД (CORONADO), показало, что наличие микрососудистых осложнений служит независимым предиктором летального исхода в течение 7 дней после госпитализации пациента с тяжелым течением COVID-19.

По всей вероятности, взаимосвязь COVID-19 и ДПН носит реципрокный характер. Дело в том, что нервная система регулирует врожденный и адаптивный иммунитет с помощью механизма, называемого воспалительным рефлексом (ВР). При развитии реакций локального или системного воспаления вегетативная нервная система модулирует иммунный ответ путем отрицательной обратной связи. Гуморальные или нейронные сигналы могут активировать сенсорную афферентную дугу рефлекса. Медиаторы воспаления способны с кровотоком и ликвором достигать центральной нервной системы (ЦНС), а с учетом нарушения целостности гематоэнцефалического барьера при воспалении это становится еще более вероятно. В ответ система иннервации иммунных органов восходящими волокнами блуждающего нерва посылает афферентные сигналы, включающие ВР. В результате его срабатывания в ретикулоэндотелиальной системе высвобождается ацетилхолин, что приводит к уменьшению выработки макрофагами провоспалительных цитокинов. Так ДПН может играть ключевую роль в снижении способности ЦНС регулировать иммунный ответ, что проявляется чрезмерной реакцией на воспалительные стимулы.

ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ

По мнению ряда авторов, у пациентов с СД любой периферический нижний парапарез со снижением чувствительности без атаксии после перенесенного SARS-CoV-2 следует рассматривать как основание для серьезного подозрения на ДПН. Обычно вялый парапарез после инфекции наталкивает нас на мысли о развитии синдрома Гийена – Барре (СГБ) — острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии иммуноопосредованного генеза. Мы наблюдаем ее после ряда острых вирусных инфекций, после кампилобактерного энтерита, у ВИЧ-инфицированных пациентов. СГБ также может развиваться после иммунизации против вирусных и бактериальных инфекций. В результате так называемой молекулярной мимикрии антитела, выработанные во время борьбы с возбудителем, начинают атаковать миелин периферических нервов. Кстати, при COVID-19 выработка антител к ганглиозидам до сих пор четко не продемонстрирована, хотя описан ряд случаев постковидного СГБ.

Примечательно, что ухудшение течения ДПН и СГБ может наблюдаться у одного и того же больного. Это подтвердили в клиническом наблюдении американские авторы, указав на закономерные дифференциально-диагностические трудности в подобных ситуациях. ДПН может маскировать ранние проявления СГБ, ассоциированного с SARS-CoV-2. Заподозрить ковид-ассоциированный СГБ у пациента с ДПН позволяет появление прежде не типичных для этого больного жалоб на двигательные нарушения или выпадение иных видов чувствительности, чем раньше, а также восходящий и быстро прогрессирующий характер парезов.

В обсуждаемом случае имела место недооценка характера жалоб пациента. Когда больной начал предъявлять жалобы на двусторонние парестезии в нижних конечностях, это первоначально объясняли ухудшением течения ДПН, хотя пациент неоднократно заявлял, что новые симптомы не согласуются с предыдущими проявлениями диабетической нейропатии. Все это привело к задержке первичной консультации невролога, позднему выявлению и отсроченному началу лечения СГБ.

Верифицировать диагноз помогают электрофизиологические исследования (в частности, стимуляционная электронейромиография) и хороший клинический ответ на введение нормального человеческого иммуноглобулина, а также видимый эффект от плазмафереза.

ПРОВОКАТОР ИЛИ АКТИВАТОР?

Интересными представляются результаты серии наблюдений испанских авторов на небольшой, но весьма показательной выборке пациентов с СД 1 и 2 типа, заболевших COVID-19. Ни у одного из них в амбулаторных медицинских картах не было записей о ДПН. Тяжесть течения инфекционного заболевания оказалась различной— от легкой до тяжелой. У 85 % пациентов COVID-19 протекал тяжело—им потребовалась дыхательная поддержка и (или) искусственная вентиляция легких. Гипосмия, аносмия и агевзия наблюдались у большинства, но не у всех пациентов.

Общим для всех стало появление на фоне COVID-19 признаков дисфункции периферических нервов: жалобы на чувство онемения в стопах, боль нейропатического характера, снижение коленных и ахилловых рефлексов, примерно у половины больных — снижение всех видов чувствительности на лице и выпадение глоточного рефлекса. ДПН была верифицирована с помощью количественного сенсорного тестирования.

Эта публикация вызвала большой резонанс в мировом научном сообществе. Обсуждается вопрос, является ли развитие ДПН феноменом, спровоцированным перенесенной коронавирусной инфекцией, или же ДПН существовала задолго до инфицирования в субклинической форме, а заболевание COVID-19 спровоцировало ухудшение ее течения, в результате чего дебютировала клиническая симптоматика.

Отдельного внимания заслуживают описанные в этом же исследовании неврологические феномены со стороны черепномозговых нервов (ЧМН). Вовлечение краниальных нервов является редким (менее 1 % случаев) осложнением СД. Чаще всего поражаются III и VI пары ЧМН (глазодвигательный и отводящий), реже— IV и VII пары (блоковый и лицевой). Поражение обычно носит односторонний характер.

Таким образом, описанные случаи диабетической краниальной нейропатии представляют собой по большей части констатацию диабетической офтальмоплегии. Течение ее в основном доброкачественное с полным восстановлением через 3–6 месяцев, однако описаны и рецидивирующие случаи. Множественная краниальная нейропатия встречается редко. Снижение глоточного рефлекса и вкусовых ощущений может свидетельствовать о вовлечении в процесс языкоглоточного нерва (IX пары), что ранее не было четко описано при СД.

В недавнем систематическом обзоре группы по инфекционным заболеваниям Европейской академии неврологии сделан вывод о необходимости проведения более тщательных клинических, диагностических и эпидемиологических исследований для характеристики проявлений и тяжести неврологических поражений, вызванных SARS-CoV-2.

УРОВЕНЬ РИСКА

Высокий риск развития инфекции у диабетиков объясняется нарушениями иммунитета в связи с острыми и хроническими последствиями гипергликемии. По данным китайских медиков, СД чаще встречается у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с теми, кто болеет менее тяжело (16,2 против 5,7 %), и прогноз COVID-19 у людей с СД хуже.

Диабет выступает и как фактор повышенного риска смертности при COVID-19. Большое национальное выборочное исследование показало значительно более высокую смертность больных СД по сравнению с пациентами без него: 10,0 против 2,5 %. Показатель летальности больных без коморбидных состояний в Китае составлял 0,9 %, в то время как у пациентов с СД он достиг 7,3 %. Исследование клинических характеристик случаев смерти больных COVID-19 выявило, что одной из ее причин стал диабетический кетоацидоз.

ИЗБЫТОК ЦИТОКИНОВ

У пациентов с СД повышен уровень IL-6, TNF-α и других воспалительных цитокинов в сыворотке крови. Показано, что диабет приводит к усиленной выработке TLR4-индуцированного IL-6. А коронавирус, в свою очередь, активирует TLR3 и TLR4, что приводит к неконтролируемому иммунному ответу и IL-6-доминантному цитокиновому шторму. Чрезмерная активация TLR4—сигнального пути у пациентов с СД может способствовать прогрессированию заболевания вплоть до тяжелых форм и даже летального исхода. Если СД ухудшает прогноз и повышает степень тяжести инфекционного процесса, то и вирус SARS-CoV-2 повышает уровень гликемии и ухудшает течение СД.

В исследовании с участием больных коронавирусной инфекцией обнаружилось, что даже при легкой форме COVID-19 у больных был высокий уровень гликемии натощак. В другой научной работе было показано, что вирусный белок ACE2 демонстрирует сильное иммуноокрашивание в островках поджелудочной железы, но слабое в экзокринных тканях. Вирус SARS-CoV-2 серьезно повреждает островковые клетки поджелудочной железы и способствует развитию диабета или ухудшению его течения.

КОЛЕБАНИЯ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ

Неконтролируемые колебания гликемии у пациентов с СД при COVID-19 служат неблагоприятным прогностическим фактором и увеличивают риск развития осложнений обоих заболеваний.

Причины данного явления:

• нерегулярное питание и снижение физической активности. К нарушению питания могут приводить снижение аппетита и желудочно-кишечные симптомы COVID-19;
• увеличение секреции глюкокортикоидов на фоне стресса и прием глюкокортикоидов в рамках терапии;
• случайный или вынужденный перерыв в приеме пероральных сахароснижающих препаратов в стационарах и выбор неоптимальной альтернативной сахароснижающей терапии.