Статьи
Достижение кастрации. EAU — 2018
Взаимозаменяемы ли агонисты ЛГРГ и имеет ли значение то, как проводятся лабораторные исследования у пациентов, уже получающих андрогенную депривационную терапию (АДТ)? На эти вопросы не даны ответы в современных рекомендациях. Но именно они требуют пристального внимания онкоурологов.
Согласно обновленной версии рекомендаций Европейской ассоциации урологов (EAU), для пациентов с гормоночувствительным метастатическим РПЖ традиционная АДТ должна быть назначена в комбинации с доцетакселом или абиратероном. Без добавления того или другого препарата АДТ может быть предложена в качестве варианта лечения для пациентов, имеющих противопоказания к абиратерону или доцетакселу или не желающих дополнять АДТ.
На вопрос о том, каким должен быть выбор самой андрогенной депривации, профессиональное сообщество четкого ответа не дает. В рекомендациях отмечено, что не существует доказательств первого уровня (level 1) для выбора между аналогами ЛГРГ. И даже антагонист ЛГРГ дегареликс рассматривается как сравнимый с аналогами.
Однако в обновленной редакции рекомендаций отмечено, что применение антагониста ЛГРГ дегареликса может давать преимущество пациентам при угрозе компрессии спинного мозга или при наличии инфравезикальной обструкции. «Но данная рекомендация приведена с пометкой “weak”», — обратил внимание профессор N. Mottet.
Национальный институт лучших практик в здравоохранении и уходе в Великобритании NICE в 2017 году в рамках независимой оценки эффективности комбинированной терапии гормон-зависимого РПЖ отметил, что оправданным применение дегареликса может быть именно при угрозе скелетных осложнений [1]. Помимо этого, общая выживаемость при приеме гозерелина и лейпрорелина ниже, чем при лечении дегареликсом, относительно которого трипторелин демонстрирует превосходящие показатели по выживаемости. Хотя и это утверждение неоднозначно, так как прямых долгосрочных сравнений недостаточно.
Не исключено, что трипторелин действительно может давать клинические преимущества и по эффективности превосходить другие аналоги ЛГРГ и даже дегареликс. Его преимущества могут быть связаны с высоким сродством рецепторам ЛГРГ: оно в 100 раз выше, чем у эндогенного ЛГРГ и в два раза выше, чем у лейпрорелина и гозерелина [2]. По мнению Heyns C. F. еt al., трипторелин дольше поддерживает уровень тестостерона на минимальном уровне, что и может сказывается на выживаемости пациентов [3]. Для достоверного утверждения, что это действительно так, потребуются прямые сравнения. Пока же все аналоги ЛГРГ рассматриваются как взаимозаменяемые.
Проф. P. B. Østergren обратил внимание на собственные данные, опубликованные в июне 2017 года в Journal of Urology [4]. В рандомизиро- ванном клиническом исследовании 58 гормононаивных пациентов из Herlev and Gentofte University Hospital были рандомизированны на две группы: одни получали трипторелин, другим была проведена хирургическая кастрация. При применении трипторелина доля пациентов, достигших уровня кастрации 20 нг/дл составила: 97 % vs 79 % через 12 недель и 100 % vs 87 % через 48 недель соответственно (Р < 0,05). «Насколько нам известно, это первое клиническое исследование, демонстрирующее различие эффектов медикаментозной и хирургической андрогенной депривации», — отметил докладчик.
В цитируемом исследовании отмечено, что данная работа — не первая, в которой поднимается вопрос о вероятно более глубокой андрогенной депривации, достигаемой медикаментозным подходом. В этом исследовании значительные различия в супрессии тестостерона могут быть обусловлены тем, что пациентам проведена субкапсулярная орхиэктомия, которая может не давать эффективного снижения концентрации тестостерона в крови в связи с сохранением лейдигоподобных клеток в белочной оболочке яичка и его придатке. Тем не менее, если ранее АДТ рассматривалась как более щадящий метод лечения с психологической точки зрения, то теперь фокус сместился в сторону ее большей эффективности в сравнении с хирургическим лечением.
По мнению экспертов EAU, урологам необходимо обратить внимание на уровень тестостерона у пациентов, получающих АДТ, а также на методы, применяемые при определении уровня гормона. В рекомендациях EAU кастрационным считается уровень 50 нг/дл, достижение значения 20 нг/дл и ниже связано с клиническими преимуществами: увеличением ВБП и ОВ, увеличением времени до установления кастрационной резистентности.
Уровень тестостерона 50нг/дл как критерий кастрации был принят в 80-х годах на основании данных по пациентам, прошедшим орхиэктомию. На тот момент исследования проводились с помощью радио-иммунологического анализа, и установленный уровень был нижним пределом возможностей количественной оценки. Уже в 2000-х годах при применении хемилюминесцентного анализа было установлено, что при кастрации уровень тестостерона может снижаться до 20 нг/дл и ниже.
На настоящий момент хемилюминесцентный анализ — наиболее распространенный при определении уровня тестостерона в крови, однако он имеет недостатки, связанные с точностью и воспроизводимостью при экстремально низких концентрациях гормона. В 2007 году American Endocrine Society рекомендовало применять метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (Liquid chromatography and tandem mass spectrometry, LC MSMS) в качестве единственно подходящего метода определения уровня тестостерона у женщин и детей [5].
По мнению J. Morote, несмотря на то, что вопрос о грани кастрации остается спорным, пациенты, получающие АДТ, должны проходить исследования с применением отмеченного сверхчувствительного и точного метода наравне с женщинами и детьми. Схожее мнение в своем выступлении высказал P. B. Østergren.
Как отметил J. Morote, даже при применении порога 50 нг/дл хемилюминесцентный анализ завышает уровень тестостерона, что может стать причиной несвоевременного установления кастрационной резистентности и повлечь принятие неверного клинического решения почти в 15% случаев. Такие выводы сделаны по результатам исследования уровня тестостерона разными методами у 126 пациентов, получавших АДТ[6].
Согласно рекомендациям EAU, первое измерение уровня тестостерона необходимо провести через месяц после начала лечения. Профессор N. Mottet обратил внимание на необходимость проводить контроль уровня тестостерона при каждом подъеме показателя ПСА, а повышение концентрации тестостерона выше целевого уровня должно быть замечено и приводить к смене терапии. А по данным Morote et al., так называемые «всплески» тестостерона выше целевого уровня представляют собой независимый прогностический неблагоприятный фактор, указывающий на риск дальнейшего повышения ПСА и развития кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ). Частота таких событий различна для различных препаратов, самая низкая — при применении трипторелина [7]. D. Wilke et al., опубликовавшие эти данные, не поднимают вопрос о преимуществах одного препарата над другим. Авторы обращают внимание, что скачки тестостерона происходят и без повышения ПСА и могут оставаться незамеченными.
«Многие клиницисты считают, что если ПСА не определяется, то не может быть сомнений и переживаний относительно всплесков тестостерона и, соответственно, отсутствует необходимость измерять его. Наше исследование ставит под сомнение веру в это утверждение», — пишут авторы исследования. По их мнению, исследование уровня тестостерона должно быть регулярным, особенно у молодых пациентов.
Несмотря на практически неизбежную прогрессию к КРРПЖ у большинства пациентов, получающих АДТ, контроль уровня тестостерона в рутинной практике необходимо улучшить, отметили эксперты EAU. А S. Cabarkapa в публикации подчеркнула, что лаборатории ориентируются на референсные значения, имеющие клиническое значение при выявлении гипогонадизма и назначении гормональной заместительной терапии [8].
В отношении же пациентов, получающих АДТ, даже сами лаборатории оказываются неподготовленными для выполнения исследований должного уровня. А онкоурологи зачастую не задумываются, какими методом выполняется исследование крови.
С добавлением ли абиратерона или доцетаксела или без, но АДТ продолжает играть решающую роль в лечении мРПЖ. Ее преимуществами являются потенциальная обратимость эффекта, системное угнетение синтеза андрогенов и высокая надежность. Аналоги ЛГРГ чаще других лекарственных средств выступают препаратами выбора при различных формах РПЖ. И каким бы ни стал выбор, на каждом этапе лечения необходим тщательный контроль над уровнем тестостерона.
Список литературы находится в редакции.
Согласно обновленной версии рекомендаций Европейской ассоциации урологов (EAU), для пациентов с гормоночувствительным метастатическим РПЖ традиционная АДТ должна быть назначена в комбинации с доцетакселом или абиратероном. Без добавления того или другого препарата АДТ может быть предложена в качестве варианта лечения для пациентов, имеющих противопоказания к абиратерону или доцетакселу или не желающих дополнять АДТ.
На вопрос о том, каким должен быть выбор самой андрогенной депривации, профессиональное сообщество четкого ответа не дает. В рекомендациях отмечено, что не существует доказательств первого уровня (level 1) для выбора между аналогами ЛГРГ. И даже антагонист ЛГРГ дегареликс рассматривается как сравнимый с аналогами.
Однако в обновленной редакции рекомендаций отмечено, что применение антагониста ЛГРГ дегареликса может давать преимущество пациентам при угрозе компрессии спинного мозга или при наличии инфравезикальной обструкции. «Но данная рекомендация приведена с пометкой “weak”», — обратил внимание профессор N. Mottet.
Национальный институт лучших практик в здравоохранении и уходе в Великобритании NICE в 2017 году в рамках независимой оценки эффективности комбинированной терапии гормон-зависимого РПЖ отметил, что оправданным применение дегареликса может быть именно при угрозе скелетных осложнений [1]. Помимо этого, общая выживаемость при приеме гозерелина и лейпрорелина ниже, чем при лечении дегареликсом, относительно которого трипторелин демонстрирует превосходящие показатели по выживаемости. Хотя и это утверждение неоднозначно, так как прямых долгосрочных сравнений недостаточно.
Не исключено, что трипторелин действительно может давать клинические преимущества и по эффективности превосходить другие аналоги ЛГРГ и даже дегареликс. Его преимущества могут быть связаны с высоким сродством рецепторам ЛГРГ: оно в 100 раз выше, чем у эндогенного ЛГРГ и в два раза выше, чем у лейпрорелина и гозерелина [2]. По мнению Heyns C. F. еt al., трипторелин дольше поддерживает уровень тестостерона на минимальном уровне, что и может сказывается на выживаемости пациентов [3]. Для достоверного утверждения, что это действительно так, потребуются прямые сравнения. Пока же все аналоги ЛГРГ рассматриваются как взаимозаменяемые.
Проф. P. B. Østergren обратил внимание на собственные данные, опубликованные в июне 2017 года в Journal of Urology [4]. В рандомизиро- ванном клиническом исследовании 58 гормононаивных пациентов из Herlev and Gentofte University Hospital были рандомизированны на две группы: одни получали трипторелин, другим была проведена хирургическая кастрация. При применении трипторелина доля пациентов, достигших уровня кастрации 20 нг/дл составила: 97 % vs 79 % через 12 недель и 100 % vs 87 % через 48 недель соответственно (Р < 0,05). «Насколько нам известно, это первое клиническое исследование, демонстрирующее различие эффектов медикаментозной и хирургической андрогенной депривации», — отметил докладчик.
В цитируемом исследовании отмечено, что данная работа — не первая, в которой поднимается вопрос о вероятно более глубокой андрогенной депривации, достигаемой медикаментозным подходом. В этом исследовании значительные различия в супрессии тестостерона могут быть обусловлены тем, что пациентам проведена субкапсулярная орхиэктомия, которая может не давать эффективного снижения концентрации тестостерона в крови в связи с сохранением лейдигоподобных клеток в белочной оболочке яичка и его придатке. Тем не менее, если ранее АДТ рассматривалась как более щадящий метод лечения с психологической точки зрения, то теперь фокус сместился в сторону ее большей эффективности в сравнении с хирургическим лечением.
По мнению экспертов EAU, урологам необходимо обратить внимание на уровень тестостерона у пациентов, получающих АДТ, а также на методы, применяемые при определении уровня гормона. В рекомендациях EAU кастрационным считается уровень 50 нг/дл, достижение значения 20 нг/дл и ниже связано с клиническими преимуществами: увеличением ВБП и ОВ, увеличением времени до установления кастрационной резистентности.
Уровень тестостерона 50нг/дл как критерий кастрации был принят в 80-х годах на основании данных по пациентам, прошедшим орхиэктомию. На тот момент исследования проводились с помощью радио-иммунологического анализа, и установленный уровень был нижним пределом возможностей количественной оценки. Уже в 2000-х годах при применении хемилюминесцентного анализа было установлено, что при кастрации уровень тестостерона может снижаться до 20 нг/дл и ниже.
На настоящий момент хемилюминесцентный анализ — наиболее распространенный при определении уровня тестостерона в крови, однако он имеет недостатки, связанные с точностью и воспроизводимостью при экстремально низких концентрациях гормона. В 2007 году American Endocrine Society рекомендовало применять метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (Liquid chromatography and tandem mass spectrometry, LC MSMS) в качестве единственно подходящего метода определения уровня тестостерона у женщин и детей [5].
По мнению J. Morote, несмотря на то, что вопрос о грани кастрации остается спорным, пациенты, получающие АДТ, должны проходить исследования с применением отмеченного сверхчувствительного и точного метода наравне с женщинами и детьми. Схожее мнение в своем выступлении высказал P. B. Østergren.
Как отметил J. Morote, даже при применении порога 50 нг/дл хемилюминесцентный анализ завышает уровень тестостерона, что может стать причиной несвоевременного установления кастрационной резистентности и повлечь принятие неверного клинического решения почти в 15% случаев. Такие выводы сделаны по результатам исследования уровня тестостерона разными методами у 126 пациентов, получавших АДТ[6].
Согласно рекомендациям EAU, первое измерение уровня тестостерона необходимо провести через месяц после начала лечения. Профессор N. Mottet обратил внимание на необходимость проводить контроль уровня тестостерона при каждом подъеме показателя ПСА, а повышение концентрации тестостерона выше целевого уровня должно быть замечено и приводить к смене терапии. А по данным Morote et al., так называемые «всплески» тестостерона выше целевого уровня представляют собой независимый прогностический неблагоприятный фактор, указывающий на риск дальнейшего повышения ПСА и развития кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ). Частота таких событий различна для различных препаратов, самая низкая — при применении трипторелина [7]. D. Wilke et al., опубликовавшие эти данные, не поднимают вопрос о преимуществах одного препарата над другим. Авторы обращают внимание, что скачки тестостерона происходят и без повышения ПСА и могут оставаться незамеченными.
«Многие клиницисты считают, что если ПСА не определяется, то не может быть сомнений и переживаний относительно всплесков тестостерона и, соответственно, отсутствует необходимость измерять его. Наше исследование ставит под сомнение веру в это утверждение», — пишут авторы исследования. По их мнению, исследование уровня тестостерона должно быть регулярным, особенно у молодых пациентов.
Несмотря на практически неизбежную прогрессию к КРРПЖ у большинства пациентов, получающих АДТ, контроль уровня тестостерона в рутинной практике необходимо улучшить, отметили эксперты EAU. А S. Cabarkapa в публикации подчеркнула, что лаборатории ориентируются на референсные значения, имеющие клиническое значение при выявлении гипогонадизма и назначении гормональной заместительной терапии [8].
В отношении же пациентов, получающих АДТ, даже сами лаборатории оказываются неподготовленными для выполнения исследований должного уровня. А онкоурологи зачастую не задумываются, какими методом выполняется исследование крови.
С добавлением ли абиратерона или доцетаксела или без, но АДТ продолжает играть решающую роль в лечении мРПЖ. Ее преимуществами являются потенциальная обратимость эффекта, системное угнетение синтеза андрогенов и высокая надежность. Аналоги ЛГРГ чаще других лекарственных средств выступают препаратами выбора при различных формах РПЖ. И каким бы ни стал выбор, на каждом этапе лечения необходим тщательный контроль над уровнем тестостерона.
Список литературы находится в редакции.
НАШИ ПАРТНЕРЫ
