Дженерик — препарат безопасного выбора?

В последние годы Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отмечает повышение расходов в контролируемой ею сфере. Для его сдерживания была предложена стратегия перехода на бюджетный вариант лекарственных препаратов — дженерики, которые, к сожалению, не всегда имеют стопроцентную эффективность. Это особенно опасно при назначении пациенту препаратов с узким терапевтическим действием.

Копия и оригинал 

Проводимые в мире исследования свидетельствуют о необходимости тщательного контроля результатов лечения пациентов, принимающих непатентованные препараты. Только благодаря жесткому законодательному регулированию разработки, производства и регистрации дженериков их можно рассматривать как терапевтически эквивалентные лекарства. 

Увеличение продолжительности жизни населения и числа коморбидных больных оказывает значительное влияние на расходы государств в сфере здравоохранения и социальной политики. По данным ВОЗ, в 2021 году затраты на здравоохранение по всему миру достигли рекордно высокого уровня — 9,8 трлн долларов. Ранее для сдерживания их роста предпринимали множество шагов: создавали систему льготных категорий граждан, ограничивали перечень средств, которые будет выплачивать государство, не полностью компенсировали лечение и т.д. Однако в ноябре 1998 года Комиссия по внутреннему рынку лекарственных средств (ЛС) Европейского Союза рекомендовала перейти на менее дорогие дженерики, изменив потребительский рынок фармпрепаратов. 

Как известно, на фармрынке сегодня представлены три основных вида ЛС: патентованные, непатентованные и биотехнологические лекарственные препараты (ЛП). 

Химическая субстанция оригинального ЛП (активное вещество) защищена патентом и, пока он действует, не подлежит воспроизведению. Срок действия патента определяется законодательством выдавшего его государства. В России, например, он составляет около 20–25 лет с даты подачи заявки, а в США — 12 лет. В течение данного периода компания, создавшая препарат, имеет возможность компенсировать затраты на его разработку благодаря эксклюзивному распространению без конкуренции. По истечении срока действия патента на оригинальный препарат на рынке могут оказаться его небрендовые версии — дженерики. 

Правда, процесс их создания непрост. Нужно определить состав оригинального ЛП, найти нужную дозировку и лекарственную форму, удобную для применения. Затем следует длительный период испытаний с изучением физикохимических и биологических свойств активного вещества, в том числе его токсичности, канцерогенности, мутагенности и т.д., а также тестированием препарата, отслеживанием побочных эффектов. На все это фармкомпании тратят 10–15 лет и в среднем более миллиарда долларов. Как правило, испытания ЛП сначала проводятся на одноклеточных организмах, а в конце — на добровольцах или, реже, на животных или больных (онкологических, ВИЧинфицированных, с депрессией и т.д.). После прохождения всех этапов на рынок выйдут 10 % разработок, по-настоящему безопасных и эффективных. 

Эффективность и безопасность 

Согласно определению Европейского агентства по ЛС, дженерик — это лекарственный препарат, который имеет тот же качественный и количественный состав активных веществ, фармацевтическую форму и биоэквивалентен эталонному ЛП. В России доля дженериков на фармацевтическом рынке превышает 70 %, однако их эффективность и безопасность часто остаются неуточненными. 

В соответствии с законодательством дженерический ЛП не может быть запатентован и выпускается на фармрынок при соблюдении определенных условий. Основным из них является биоэквивалентность оригинальному препарату по фармацевтической (полное воспроизведение состава и лекарственной формы оригинала) и фармакокинетической (сходство фармакокинетических параметров) линиям. Рекомендации ВОЗ и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) допускают к одобрению только те непатентованные ЛС, которые имеют диапазон эффективности в пределах 80–125 % от оригинального препарата, что может быть опасно для ЛС с узким терапевтическим действием. 

При оценке дженерика важно понимать, что он может отличаться от оригинального соединения наполнением — вспомогательными веществами, поскольку расширенный состав оригинального препарата после окончания действия патента остается неизвестен, обнародуются только данные об активном веществе и его дозировке. 

Производить дженерические препараты допустимо только на основе ЛС, изготовленных химическим путем. Сам процесс производства при этом регулируется идентичными правилами, предприятия также проходят ряд инспекций. В последнее время запрос с предполагаемой датой проверки в большинстве случаев готовится в прямом контакте с фармкомпанией, что дает производителю время привести документацию в порядок, осуществить уборку помещений и негативно отражается на результатах инспекций. По данным Управления по подотчетности правительства США, в 2010 году внутри страны было проведено 1148 проверок производственных предприятий и еще 440 за рубежом, при этом 64 % иностранных предприятий никогда не подвергались инспекциям. Хотя число зарубежных инспекций увеличилось до 842 в 2015 году, 33 % зарубежных предприятий по-прежнему никогда не проверялись FDA. 

Негативные аспекты 

Поскольку применение дженериков позволяет эффективно экономить бюджетные средства, американское государство стало поощрять их использование в качестве альтернативы оригинальным брендам. Так, около 90 % прописываемых в США лекарств являются дженериками, на их долю приходится 26 % расходов на ЛП, что позволило сэкономить около 1,7 трлн долларов за последние десять лет. 

К сожалению, за время использования непатентованных препаратов был выявлен ряд негативных аспектов — это пролонгирование лечения вплоть до полной неэффективности ЛС и снижения профиля его безопасности. Исследователи пришли к выводу, что некоторые токсические эффекты могли быть связаны со вспомогательными веществами. Четких и специфических требований к дженерикам нет: они могут иметь различный состав и качество вспомогательных веществ. Субстанции для дженериков часто производятся в малодоступных для контроля странах (Индия, Вьетнам, Китай), а связь клиентов с поставщиками осуществляется через множество посредников. 

К 2015 году 46 индийским производственным предприятиям было запрещено поставлять лекарства в США по одной или нескольким из следующих причин: низкий уровень производства, изменение или подделка данных клинических испытаний, тестирование качества на основе обратной датировки, наличие несанкционированных штампов о гарантии качества, изменение записей об обучении персонала и т.д. Упаковочные материалы, непосредственно контактирующие с ЛС при хранении и транспортировке, также могут влиять на качество препарата. При этом требования, предъявляемые к упаковочным материалам, должны зависеть от механических, климатических и биологических условий. 

Используйте с осторожностью 

Назначая дженерики, важно представлять контингент пациентов, которые будут принимать их. Сниженный диапазон эффективности препарата может не только увеличивать время терапии, но и создавать условия для прогрессирования заболевания. В 2016 году ученые из Ирака опубликовали результаты работы о применении дженериков у онкологических пациентов. На протяжении четырех лет 126 больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) получали лечение оригинальным препаратом иматиниб, прежде чем перейти на дженерические ЛС. Впоследствии 122 из них вернулись к оригинальному ЛС из-за развития серьезных последствий на фоне приема дженерика. У 22 (18 %) из 126 пациентов с ХМЛ полностью отсутствовал гематологический ответ, еще у 18 % наблюдалось прогрессирование заболевания и существенное ухудшение общего состояния, у четырех больных бластный криз привел к летальному исходу во время приема дженерического иматиниба. 

Второй известный случай связан с дженерическим доцетакселом. У использовавших его онкологических пациентов были отмечены высокие показатели отказа от продолжения лечения в результате фебрильной нейтропении. Онкологические дженерики, применяемые в США и других развитых странах, как правило, безопасны, чего нельзя с уверенностью сказать о препаратах в развивающихся странах с менее строгими правилами производства и поставок. 

Таким образом, несмотря на достоверную биоэквивалентность, дженерики и оригинальные ЛС могут значительно отличаться результатами терапевтического эффекта и безопасностью. Количество непатентованных препаратов в мире с каждым годом увеличивается, но недостаток средств в системе медицинского страхования не должен отодвигать на второй план проблему безопасного использования ЛС. 

Главный уролог Минздрава России и Департамента здравоохранения Москвы, академик Д.Ю. Пушкарь в своем обращении к коллегам упоминал о необходимости осторожного применения дженерических препаратов, поскольку «вследствие законодательных недоработок первыми страдают наши с вами пациенты». Только при наличии достоверной информации можно безопасно и рационально заменять запатентованные ЛС аналогами. Для этого необходимо проводить исследования побочных эффектов и неэффективности лечения дженериками.