Эмбрион и эндометрий: проблемы коммуникации и механизмы влияния

В современном мире бесплодием страдают 8–12 % пар репродуктивного возраста, причем у немалого числа женщин отмечены рецидивирующие неудачи имплантации. Вопрос патогенеза нарушений имплантации до сих пор в стадии дискуссии, однако уже сегодня исследователи с уверенностью отмечают роль дисбаланса гормонов, генетически обусловленные нарушения ангиогенных и иммуномодулирующих факторов. О том, с какими задачами сталкивается репродуктивная медицина, мы поговорили с д. м. н., доцентом, заместителем директора по научной работе ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» Минздрава России Оксаной Александровной Мелкозеровой.

— Количество публикаций PubMed по запросу «эндометрий» только за последние 5 лет составляет почти 8 тыс. Это ли не свидетельство большой важности и значимости изучения темы в контексте репродукции?

— Действительно, эндометрий — это уникальная ткань человеческого организма, в которой непрерывно происходят сложнейшие структурно-функциональные преобразования, четко синхронизированные с ростом и созреванием яйцеклетки. Молекулярные механизмы регуляции данных процессов могут быть легко нарушены при травме, воспалительных и пролиферативных заболеваниях эндометрия, когда поражается его рецепторный аппарат и нарушается чувствительность к гормональным и паракринным сигналам. Проблему усугубляет отсутствие доказанных мер воздействия на невосприимчивый эндометрий. Поэтому практикующему врачу важно понимать огромную значимость данных заболеваний для репродуктивной функции и избегать неблагоприятных в отношении эндометрия хирургических практик.

— Реализацию имплантации сложно представить без оптимальной рецептивности эндометрия. На что следует обращать внимание?

— В эндометрии здоровой женщины существует благоприятное окно возможностей, или «окно имплантации». В этот период эндометрий становится максимально восприимчивым к сигналам, идущим от бластоцисты (эмбриона). Это состояние называют рецептивностью. На поверхности эндометрия происходят важные структурные преобразования, разобщаются контакты между клетками, истончаются мембраны и образуются их выпячивания — пиноподии. Это помогает эмбриону легко имплантироваться в эндометрий, а целый ряд биологически активных молекул, образующихся в это время на поверхности пиноподий, посылают сигналы эмбриону об оптимальном месте для имплантации. 

Успех имплантации заложен в количестве и качестве пиноподий — ими должна быть покрыта минимум половина поверхности эпителия, и они должны быть зрелыми. Практикующему врачу необходимо помнить еще один важный момент, касающийся динамичности «окна имплантации». Дело в том, что темпы образования пиноподий в различных клинических ситуациях неодинаковы. Так, в естественном цикле у большинства женщин этот процесс происходит с 5‑го дня овуляции, достигает максимума к 7‑му, а затем практически сразу же пиноподии исчезают. Если же пациентка проходит курс стимуляции овуляции, формирование пиноподий начинается на 4‑й день после назначения хорионического гонадотропина, а в рамках криопротокола с заместительной гормональной терапией — на 7‑й день после назначения прогестерона.

— Эмбрион тоже посылает свои сигналы материнскому организму?

— Безусловно. Преимплантационный эмбрион в период своего развития синтезирует несколько факторов, сигнализирующих материнскому организму о своем присутствии, а контроль взаимодействия эмбриона и эндометрия обеспечивают внеклеточные везикулы. Они представляют собой фрагменты матричной РНК, которые являются своеобразным языком межклеточного общения.

— В литературе все больше внимания уделяется исследованиям связи эндометрия и цитокинов. Расскажите об этом, пожалуйста.

— Получены доказательства, что ткань эндометрия способна синтезировать цитокины и рецепторы к ним. Большинство цитокинов продуцируется железистым или поверхностным эпителием эндометрия или синтезируется в децидуализированных стромальных клетках. С практической точки зрения важно, что цитокины способны усиливать рецептивность эндометрия за счет регуляции экспрессии проадгезивных и контрадгезивных протеинов. Один из самых изученных «агентов» — интерлейкин‑1, не только поддерживающий имплантацию, но и обеспечивающий полноценный ангиогенез, столь важный на ранних этапах развития эмбриона. Кроме того, следует помнить, что существенное значение в успехе имплантации имеют простагландины, обеспечивающие запуск слабо выраженной воспалительной реакции и повышение проницаемости сосудов эндометрия.

— В качестве перспективных маркеров рецептивности эндометрия рассматривают также два фактора — HIF и LIF. Пока их анализ не столь распространен на практике, но значение велико.

— Гипоксией индуцируемый фактор (Hypoxia-inducible factor — HIF) — важный медиатор васкуляризации хориона (будущей плаценты) и дифференциации трофобласта. Известно, что трофобласт внедряется в децидуальную оболочку, пережимая спиральные маточные артерии. Это обусловливает снижение кровотока в межворсинчатом пространстве, низкую концентрацию кислорода, что запускает активацию роста плаценты.

Фактор, ингибирующий лейкемию (Leukemiainhibitoryfactor, LIF), принадлежит к семейству интерлейкина‑6 (ИЛ‑6) и играет важную роль в имплантации бластоцисты. LIF контролирует количество и соотношение иммунных клеток во время имплантации и влияет на взаимодействие лейкоцитов децидуальной оболочки и трофобласта посредством связывания с собственным рецептором.

— Какие методы влияния на рецептивность и толщину эндометрия сегодня известны?

— За последние годы был предложен ряд подходов, направленных на восстановление рецептивности эндометрия, однако все они пока имеют низкую доказательную базу. Данные подходы включают назначение циклической гормональной терапии с пролонгированным режимом применения препаратов эстрогенов, в том числе с применением различных путей доставки (пероральный, трансдермальный и вагинальный). Специалисту важно помнить, что если через 10–14 дней не достигнуты целевые значения показателя толщины эндометрия по данным трансвагинального УЗИ (М-Эхо менее 8 мм), прием эстрогенов может быть продлен до 25 дней совместно с назначением препаратов прогестерона с 14‑го дня менструального цикла. Обычно пероральный прием эстрадиола (Е2) характеризуется хорошей переносимостью у пациенток. Однако следует помнить, что трансдермальные формы обеспечивают более устойчивый уровень эстрадиола и позволяют обойти первый пассаж через печень, тем самым снижая риски тромбогеморрагических осложнений.

В мировой литературе представлен ряд публикаций об эффективности вагинальных форм силденафила цитрата. За счет увеличения микроциркуляции обеспечивается рост толщины эндометрия и повышается частота наступления беременности у пациенток с повторными неудачами имплантации. Однако его применение в нашей стране пока не регламентировано клиническими протоколами.

Другим перспективным методом преодоления репродуктивных неудач можно назвать внутриматочное применение растворов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, играющего ключевую роль в стимуляции ангиогенеза.

В последнее время все чаще звучат тезисы о возможности клеточной терапии. Одними из наиболее перспективных источников стволовых клеток признаны мезенхимальные, происходящие из костного мозга, пуповинной крови, жировой ткани. Интересно, что в качестве источника таких клеток рассматривают менструальную кровь. Среди преимуществ метода отмечают его доступность, неинвазивный способ получения исходного материала, а также отсутствие иммунных реакций при аллогенном применении.

— В настоящее время большое внимание уделяется методам немедикаментозного восстановления пациенток, испытывающих репродуктивные неудачи. Расскажите, пожалуйста, об этом.

— Применение физиотерапии в лечении и реабилитации пациенток с заболеваниями эндометрия, сопровождающимися нарушением его рецептивности, доказанно повышает частоту наступления и благополучного вынашивания беременности. В частности, у больных с гипопластическими процессами эндометрия на фоне хронического эндометрита применение электроимпульсной терапии значительно увеличивает вероятность восстановления репродуктивной функции. Не менее перспективным признан метод кавитационного орошения полости матки изотоническим раствором натрия хлорида, предварительно обработанным ультразвуком низкой частоты. Методика обеспечивает расширение кровеносных сосудов и увеличение регионарного кровотока в 2–3 раза, инициирует благоприятные изменения в микроциркуляторном русле и адвентиции сосудов, развитие коллатерального кровотока. Особенно стоит отметить эффективность низкочастотного ультразвука в процессах восстановления рецепторного поля эндометрия после неразвивающейся беременности и при хроническом эндометрите.

— Выбор средств и методов впечатляет. Однако до полной победы над бесплодием еще далеко. В чем причина?

— Действительно, проблема нерецептивного эндометрия пока далека от своего окончательного решения. До сих пор в мире нет единства в представлениях о стратегии повышения рецептивности эндометрия. Одни способы, как, например, гормонотерапия, не отвечают критерию должной эффективности. Средства, улучшающие микроциркуляцию и реологические свойства крови, действуют на системном, а не на локальном уровне. Именно поэтому впереди у ученых и врачей-практиков большой путь, целью которого является поиск новых точек воздействия на нерецептивный эндометрий.

                                                                                                                                                           Беседовала Ольга Катасонова