РЕАЛЬНОСТЬ И ОЖИДАНИЯ

В начале доклада на тему «Диагностика опухолей со слиянием генов NTRK, реальность и ожидания» профессор Г.А. Раскин напомнил коллегам, что молекула NTRK стала вторым (после микросателлитной нестабильности, MSI) агностическим маркером, позволяющим назначать соответствующие таргетные препараты без учета гистологического типа опухоли. Но, прежде чем лечить больных с такими опухолями, сначала их нужно диагностировать, а выявление опухолей со слиянием генов NTRK, к сожалению, сопряжено с рядом трудностей: 

• преаналитических, то есть общего характера (возникающих при определении практически всех маркеров, используемых в онкологии), связанных с забором материала и его транспортировкой;

• постаналитических, обусловленных сложностью интерпретации результатов. 

Потенциально современная патоморфологическая лаборатория располагает всеми необходимыми возможностями для определения транслокации генов NTRK всех трех типов (NTRK1, 2 и 3), а также кодируемых ими белков TRK A, B и C соответственно. Для определения транслокации могут быть использованы методы FISH, полимеразная цепная реакция (ПЦР) или секвенирование нового поколения (NGS). Экспрессия белка определяется методом иммуногистохимии (ИГХ). Однако у каждого из этих методов существуют свои ограничения, в связи с чем крайне важно выстроить правильный алгоритм тестирования. Выявление этого маркера подразумевает проведение большой поисковой работы: к сожалению, транслокации NTRK часто встречаются лишь в очень редких опухолях (инфантильная фибросаркома, секреторный рак молочной железы и слюнной железы, мезобластная нефрома). В распространенных же опухолях такие транслокации обнаруживаются редко (например, немелкоклеточный рак легкого — НМРЛ) или очень редко. По этой причине многие рекомендации предусматривают двухэтапное тестирование:

1. Скрининг при помощи ИГХ-исследования, которое стоит дешевле, но не может быть окончательным тестом из-за ряда недостатков (нельзя применять для нервной ткани, а также при аденокистозном раке, который сопровождается положительным результатом ИГХ-теста на NTRK в отсутствие транслокации, что является естественным состоянием данного вида опухоли, и т. д.).

2. Если положительный результат ИГХисследования выявляется хотя бы в 1 % опухолевых клеток, наступает черед подтверждающих молекулярных тестов. 

Подтверждающее тестирование также не лишено проблем в связи с большим разнообразием генов-партнеров при слиянии, что затрудняет использование простых молекулярных тестов типа FISH или ПЦР. А выполнять NGS для всех — это пока достаточно дорого. Однако значимая клиническая эффективность ингибиторов слияния NTRK, о чем говорилось в последующих докладах,
полностью оправдывает подобный поиск, несмотря на имеющиеся трудности.

ПЕРВЫЙ ИНГИБИТОР

Продолжил программу симпозиума А.А. Трякин с сообщением «Первый ингибитор TRK: новые возможности терапии опухолей со слиянием генов NTRK». Спикер напомнил, что слияния генов NTRK обнаруживаются при целом спектре ЗНО у взрослых и детей, хотя и с различной частотой. В арсенале онкологов есть препарат, который может помочь пациентам с такими опухолями. Речь идет о ларотректинибе — высокоселективном ингибиторе тропомиозин-рецепторной киназы (TRK). Обновленные результаты исследования его эффективности и безопасности были представлены в этом году на конгрессе Американского общества клинической онкологии ASCO-2022. 

В исследование были включены 244 пациента с 25 типами ЗНО. Самыми распространенными опухолями у участников данного анализа оказались саркомы мягких тканей (46 %), опухоли щитовидной железы (12 %), слюнных желез (10 %), легкого (9 %) и колоректальный рак (КРР, 6  %). Эффективность, которую показал ларотректиниб в этой популяции, А.А. Трякин назвал фантастической: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила почти 30 мес, частота объективных ответов (ЧОО) — практически 75 %, а медиана общей выживаемости (ОВ) достигнута не была. При этом препарат достаточно хорошо переносился, новых или непредвиденных сигналов безопасности при более длительном наблюдении выявлено не было.

На ASCO-2022 было представлено еще одно исследование ларотректиниба: препарат изучался у детей и взрослых с первичными опухолями ЦНС. ЧОО по критериям RECIST составила 30 %, практически у всех пациентов наблюдалось уменьшение размера опухоли различной степени выраженности. Также отмечены высокие длительность ответа (ДО), медианы ВБП и ОВ. 

Обсудив стоимость ИГХ-скрининга транслокации NTRK, участники симпозиума пришли к выводу о необходимости его включения в программы ОМС

Третьей представленной на ASCO-2022 работой стало исследование эффективности и безопасности ларотректиниба у пациентов со слиянием генов NTRK при раке легкого. Данная группа больных характеризовалась высокой степенью предлеченности, почти половина пациентов уже прошли три и более линий предшествующей терапии. Полученные цифры эффективности докладчик оценил как высочайшие: ЧОО — 83 %, ЧОО у пациентов с метастазами в ЦНС — на уровне 80  %, ОВ — 90  % через 12 мес и 72  % спустя 24 мес от начала лечения в рамках исследования. 

Сегодня ларотректиниб одобрен к применению во многих странах мира, в том числе с июня 2022 года — в России, что позволяет обеспечить пациентов новым препаратом с высокими показателями эффективности и безопасности. А.А. Трякин отметил, что одной из областей особого интереса в данном случае является КРР, при котором встречаемость транслокации NTRK крайне высока(около 5 %) при наличии высокой микросателлитной нестабильности (MSI). В связи с этим у таких пациентов целесообразно сразу применять более точные методы обнаружения слияний NTRK — ПЦР или NGS. 

ВАЖНЫЙ ШАГ

Н.В. Жуков, представивший доклад под названием «Локализация — ничто, онкодрайвер — всё», отметил, что благодаря выявлению онкодрайверов, отвечающих за прогрессирование, метастазирование и развитие ЗНО, в онкологии открылось новое окно терапевтических возможностей. Драйверы могут служить не только факторами понимания патогенеза и прогноза, но и мишенями противоопухолевой терапии. В этом смысле феноменология ларотректиниба уникальна. Впервые данные о его беспрецедентно высокой эффективности (частота ремиссий — 76  % в I–II фазе исследований при разных гистологических подтипах опухолей) были озвучены на ASCO-2017, а о результатах новых исследований было рассказано на ASCO-2022. 

Препарат эффективен вне зависимости не только от гистологического строения опухоли, но и от возраста пациентов. Николай Владимирович подробно остановился на результатах изучения эффективности и безопасности ларотректиниба у детей с опухолями со слиянием NТRК в расширенном наборе данных. На момент окончания их сбора в анализ были включены 94 пациента. В данной популяции, так же как и во «взрослой» выборке, встречались крайне разнообразные типы опухолей, в том числе саркомы мягких тканей и костей, рак щитовидной и молочной железы, меланома. У детей со слиянием NTRK ларотректиниб был активен при большинстве опухолей: для 93 оцениваемых пациентов ЧОО составила 84 %. Отдаленные результаты лечения также можно назвать потрясающими: медианы ДО и ВБП составили 43,3 и 37,4 мес соответственно, а ОВ через 48 мес наблюдения равнялась 93 %. При этом не было новых или непредвиденных сигналов безопасности при более длительном наблюдении по сравнению с предыдущим отчетом. 

Николай Владимирович привел клинический случай из собственной практики, когда тест на транслокацию NTRK позволил кардинально изменить судьбу молодой пациентки с НМРЛ, полностью исчерпавшей возможности стандартной терапии и признанной инкурабельной в одной из ведущих клиник Германии, где она проходила лечение. Вместо рекомендованной немецкими врачами симптоматической терапии (и, увы, быстрой и неминуемой гибели) результаты теста позволили назначить ларотректиниб, который вызвал быстрый и драматический противоопухолевый эффект, продолжающийся до настоящего времени. 

Данный пример подтверждает тот факт, что ингибиторы NTRK действительно способны изменить судьбу пациентов. Результат лечения оказывается лучше даже самых оптимистичных ожиданий. Однако, чтобы таких больных стало больше, нужно их искать. Основная задача состоит в отборе целевой популяции для тестирования на слияние NTRK и, собственно, в проведении тестирования.