ESMO-2018: новые стандарты и рекомендации

ИММУНОХИМИОТЕРАПИЯ — НОВЫЙ СТАНДАРТ ЛЕЧЕНИЯ PD-L1+ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ?

Результаты рандомизированного исследования III фазы Impassion130 показали достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) при добавлении атезолизумаба (анти-PD-L1 ингибитор контрольных точек иммунитета) к химиотерапии (ХТ) nab-паклитакселом у пациенток с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим тройным негативным раком молочной железы, ранее не получавших лечения по поводу распространенного заболевания (n = 902).

Медиана ВБП при лечении комбинацией ХТ + атезолизумаб составила 7,2 мес. против 5,5 мес. в группе ХТ + плацебо (р = 0,0025). При подгрупповом анализе у пациенток с экспрессией PD-L1 ≥ 1 % обнаружено не только более существенное увеличение ВБП (7,5 мес. против 5 мес., р < 0,0001) и частоты объективного ответа (59 % против 43 %), но и улучшение общей выживаемости (ОВ) почти на 10 мес. по данным промежуточного анализа (медиана ОВ составила 25 мес. при комбинации ХТ и атезолизумаба и 15,5 мес. — при комбинации ХТ и плацебо, р = 0,0035).

Серьезные побочные явления чаще наблюдались в группе ХТ + атезолизумаб (49 % против 42 %в группе ХТ + плацебо), однако это, возможно, было обусловлено не только добавлением атезолизумаба, но и существенно большей продолжительностью терапии nab-паклитакселом в данной группе.

Анализ окончательных данных ОВ будет представлен позднее, но авторы исследования и эксперты уже рассматривают комбинацию ХТ и атезолизумаба в качестве нового стандарта противоопухолевого лечения трижды негативного рака молочной железы с PD-L1+-статусом.

ПРЕИМУЩЕСТВА НЕОАДЪЮВАНТНОЙ EGFR-ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ЭРЛОТИНИБОМ

По сравнению с химиотерапией гемцитабином и цисплатином (GC) неоадъювантная/адъювантная терапия ингибитором EGFR эрлотинибом имеет преимущества по частоте объективного ответа (ЧОО) и ВБП у больных EGFR-мутированным немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA (N2).

В рандомизированном исследовании CTONG1103 пациенты основной группы получали эрлотиниб в течение 42 дней перед радикальной операцией и 12 мес. после нее, а пациенты контрольной группы — 2 курса неоадъювантной ХТ и 2 курса адъювантной (режим GC). Медиана ВБП у пациентов, получавших эрлотиниб была достоверно выше, чем при ХТ (21,5 мес. против 11,9 мес., р = 0,003); медиана ОВ на момент анализа не была достигнута. При регионарных метастазах N2 ЧОО также была выше в группе неоадъювантной терапии эрлотинибом (54,1 % против 34,3 % в группе стандартной ХТ, р = 0,092).

При сравнительном изучении непосредственных результатов неоадъювантного лечения отмечены преимущества терапии эрлотинибом по частоте полных патоморфологических ответов (10,7 % против 0 % в группе ХТ) и снижения стадии (downstaging) метастатически пораженных лимфатических узлов (13 % против 4,2 % в группе ХТ). Радикальную операцию после полного неоадъювантного лечения удалось выполнить у 83,8 % пациентов из группы эрлотиниба и у 68,6 % — из группы ХТ. Побочные явления III–IV степени тяжести не отмечены при терапии эрлотинибом (0 %), но выявлены у 29,4 % больных, получавших ХТ.

Результаты CTONG1103 позволяют рассматривать таргетную терапию эрлотинибом как возможную опцию неоадъювантного/ адъювантного лечения у пациентов с EGFR-мутированным немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA (N2), превосходящую по своей эффективности и безопасности стандартную ХТ.

ТРОЙНАЯ КОМБИНАЦИЯ В 1-Й ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ С BRAF-МУТАЦИЕЙ

Результаты исследования II фазы KEYNOTE-022 подтверждают большую эффективность тройной комбинации (пембролизумаб + дабрафениб + траметиниб) в 1-й линии лечения распространенной меланомы с мутированным геном BRAF по сравнению с терапией только ингибиторами BRAF. Выбор тройной комбинации был основан на доклинических данных, демонстрирующих активирующее действие ингибиторов BRAF на экспрессию PD-L1 при наличии мутации V600E/K в гене BRAF, и результатах I фазы исследования KEYNOTE-022.

Добавление пембролизумаба к терапии дабрафенибом и траметинибом у пациентов, ранее не получавших противоопухолевого лечения, достоверно увеличило ВБП (медиана ВБП составила 16 мес. против 10,3 мес., р = 0,042) и длительность объективного ответа (18,7 мес. против 12,5 мес.). У 60 % больных, получавших тройную комбинацию, наблюдался противоопухолевый ответ ≥ 18 мес., и лишь у 28 % — при применении двойной комбинации.

Более высокая частота серьезных побочных явлений отмечена у пациентов, получавших тройную комбинацию (58 % против 27 %), однако иммуноопосредованные побочные явления в большинстве случаев имели контролируемый характер и купировались временным перерывом в лечении или редукцией дозы.

Среди недостатков исследования эксперты отметили малое число пациентов (60 в каждой группе) и короткую медиану времени наблюдения (9,6 мес.). Следующим этапом авторы исследования планируют определить подгруппы больных метастатической меланомой с BRAF-мутацией, у которых будут наиболее выражены преимущества применения тройной комбинации в 1-й линии лечения.

НОВЫЙ СТАНДАРТ ДЛЯ 1-Й ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА

Проспективное рандомизированное исследование InterAACT стало первым исследованием с убедительной доказательной базой, посвященным сравнительному изучению различных режимов ХТ у больных плоскоклеточным раком анального канала, ранее не получавших противоопухолевого лечения. До сих пор стандартом 1-й линии лечения при данном заболевании считалась комбинация фторпиримидинов и препаратов платины.

Пациенты (n = 91) были рандомизированы на 2 группы: в одной группе больные получали цисплатин 60 мг/м2 в 1-й день и 5-фторурацил 1000 мг/м2/24 ч в 1–4-й дни каждые 3 нед., в другой — карбоплатин AUC5 в 1-й день и паклитаксел 80 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней.

Объективный ответ в группах был практически одинаков (59 и 57 % соответственно), однако ОВ оказалась значительно выше у пациентов, получавших карбоплатин и паклитаксел (медиана ОВ — 20 мес. против 12,3 мес. в группе терапии цисплатином и 5-фторурацилом, р = 0,014).

Профиль безопасности также оказался более приемлемым при лечении карбоплатином и паклитакселом: отмечена более низкая частота серьезных побочных явлений (36 % против 62 %, р = 0,016) и токсичности III–IV степени тяжести (71 % против 76 %).

ЖЕНЩИНЫ ХУЖЕ ПЕРЕНОСЯТ ХИМИОТЕРАПИЮ КАРДИОЭЗОФАГЕАЛЬНОГО РАКА

Анализ данных 4 мультицентровых рандомизированных исследований показал достоверные различия в переносимости ХТ у мужчин и женщин, страдающих кардиоэзофагеальным раком.

В анализ были включены данные 1654 пациентов, которым проводилась 1-я линия ХТ в стандартных режимах ECF, ECX, EOF или EOX. Оказалось, что общая частота побочных явлений не зависит от пола, однако отмечаются существенные различия в профилях токсичности. Так, у женщин по сравнению с мужчинами достоверно чаще наблюдались тошнота и рвота (89,3 % против 78,3 %, р < 0,001), в том числе III–IV степени тяжести (16,7 % против 9,5 %, р <0,001), диарея (53,8 % против 46,9 %, р = 0,027), стоматит (49,5 % против 40,7 %, р = 0,004), алопеция (81,4 % против 74,3 %, р = 0,009), а также тенденция к большей частоте тяжелой нейтропении (45,1 % против 40,4 %) и фебрильной нейтропении (11,8 % против 7,7 %). Мужчины же достоверно чаще страдали периферической нейропатией (49,3 % против 42,6 %, р = 0,03).

В отличие от переносимости, эффективность лечения не зависит от половой принадлежности. У мужчин и женщин оказались сопоставимы ОВ и ВБП. ЧОО на лечение была выше у мужчин (46,6 % против 40,4 %), однако различие не достигло статистической значимости (р = 0,051).

Профессор Мишель Дюкро из Института онкологии Гюстава Русси (Франция) отметил большой объем выборки, позволивший подтвердить статистическую значимость гендерных различий в переносимости ХТ, однако теперь необходимо определить причины этих различий и их влияние на клиническую практику. При подтверждении обнаруженной закономерности в других исследованиях потребуется разработать разные подходы к поддерживающей терапии для мужчин и женщин.