Есть ли место иммунотерапии при ранних стадиях онкологических заболеваний?

Успехи использования ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) в лечении метастатических форм злокачественных заболеваний закономерно вдохновили ученых на исследование эффективности иммунотерапии (ИТ) у больных на более ранних стадиях рака. Вопрос в том, приведет ли включение ИКТИ в схемы радикального лечения к улучшению выживаемости пациентов. И возможно ли движение препаратов данной группы вперед — от по большей части паллиативной терапии метастатической болезни к потенциально куративному лечению больных с ранними стадиями онкологической патологии?

KEYNOTE-522: УСПЕХ ПЕМБРОЛИЗУМАБА

В этом году The New England Journal of Medicine опубликовал результаты плацебо-контролируемого рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-522. В него были включены 602 пациентки с ранним тройным негативным раком молочной железы, у которых имелись факторы неблагоприятного прогноза (размер опухоли ≥ 2 см, вовлечение лимфатических узлов). В качестве неоадъювантной химиотерапии им проводились 4 курса «паклитаксел + карбоплатин» с последующими 4 курсами доксорубицина / эпирубицина с циклофосфамидом в комбинации с плацебо либо с пембролизумабом (200 мг в / в капельно каждые 3 недели). После операции пациенткам из группы ИТ терапия пембролизумабом была продолжена на протяжении еще 27 недель (9 введений).

По результатам наблюдений с медианой 15,5 мес частота достижения полного патологиче­ского ответа (ППО) в группе пембролизумаба оказалась значительно выше — 64,8 % против 51,2 % (p = 0,00055). Таким образом, первичная конечная точка исследования была достигнута. В подгруппе PD-L1-позитивных пациентов (83,7 %) пембролизумаб продемонстрировал еще более высокую частоту достижения ППО — 68,9 %, что на 14,2 % выше, чем в группе плацебо (54,9 %).

Подгрупповой анализ показал, что наибольший выигрыш от добавления ИТ получили пациенты на более поздней стадии заболевания — так, у пациентов со стадиями IIIA и IIIB абсолютная разница в частоте достижения ППО составила 25,0 %, а среди больных с поражением лимфоузлов — 20,0 %. По предварительным данным анализа по 104 событиям (из 327 ожидаемых к окончательному анализу), добавление пембролизумаба обеспечивает лучшую бессобытийную выживаемость (БСВ) с относительным риском (ОР) = 0,63 (95 % ДИ, 0,43; 0,93).

ЕСТЬ И НЕУДАЧИ

Обнадеживающим результатам KEYNOTE-522 могут быть противопоставлены данные другого рандомизированного исследования III фазы NeoTRIPaPDL1 с атезолизумабом. В нем приняли участие похожие по характеристикам пациентки с тройным негативным РМЖ. В рамках исследования им провели неоадъювантную химиотерапию в режиме «карбоплатин + набпаклитаксел» с атезолизумабом или без него с последующим хирургическим лечением. После операции (в адъювантном режиме) все участницы исследования получили 4 цикла антрациклин-содержащей химиотерапии (в режимах AC / EC / FEC). В отличие от KEYNOTE-522, в NeoTRIP добавление атезолизумаба к химиотерапии не привело к значимому увеличению ППО: частота ППО в группе атезолизумаба составила 43,5 % против 40,8 % в группе только химиотерапии (ОР = 1,11; p = 0,66). Однако в подгруппе больных с PD-L1-положительным статусом частота ППО все-таки была значимо выше: ОР = 2,08 (95 % ДИ 1,64; 2,65). Данные по безрецидивной выживаемости (БРВ) в этом исследовании пока только ожидаются.

ЗНАЧИМОСТЬ ПЕРЕМЕННЫХ

Противоречивые результаты двух крупных рандомизированных исследований порождают вопросы о возможных причинах расхождений в эффективности на первый взгляд однотипных терапевтических подходов. Таких причин может быть несколько — например, выбор химиотерапевтического режима-партнера для иммунотерапии. Если в исследовании KEYNOTE-522 пациенты получали антрациклины параллельно с пембролизумабом на неоадъювантном этапе терапии, то в исследовании NeoTRIP антрациклины назначались в адъюванте и уже без атезолизумаба. Как ранее было показано в исследовании TONIC, назначение антрациклинов в низких дозах с целью «индукции» перед анти-PD-1 препаратом ниволумабом у пациенток с метастатическом РМЖ привело к более высокой частоте объективных ответов по сравнению с теми больными, которым индукционная терапия не проводилась вообще или применялись иные ее варианты (включая облучение, использование циклофосфамида или цисплатина). Было показано, что антрациклины приводят к повышению экспрессии генов, кодирующих белки-участники иммунозависимых сигнальных путей (таких как PD-1 / PD-L1, JAK-STAT, TNFα / TNF-R1) и участвующих в реакциях Т-клеточной цитотоксичности. Возможно, именно эти эффекты обусловили большую эффективность пембролизумаба при его параллельном назначении с антрациклинами.

Кроме того, анти-PD-L1 антитело атезолизумаб и анти-PD-1 антитело пембролизумаб существенно отличаются механизмом действия: пембролизумаб, в отличие от атезолизумаба, блокирует поступление ингибиторных сигналов не только через PD-L1, но и PD–L2. Тем не менее данные по прямому сравнению эффективности этих препаратов в рандомизированных контролируемых исследованиях до сих пор отсутствуют, и все объяснения имеющихся различий в результатах носят лишь предположительный характер.

В целом приведенные выше исследования имеют существенные различия в своем дизайне — в первую очередь по длительности иммунотерапии. В KEYNOTE-522 пембролизумаб был добавлен к адъювантной химиотерапии и его назначение продлено после ее окончания до 1 года применения суммарно, в то время как применение атезолизумаба в исследовании NeoTRIP ограничивалось только неоадъювантным периодом — существенно более коротким этапом лечения. Пока что мы не знаем, как скажется на показателях выживаемости пролонгированное назначение иммуноте­рапии в адъювантном режиме. Не исключено, что длительность иммунотерапии станет еще одной переменной в формуле успешного радикального лечения раннего трижды-негативного РМЖ.

КАРЦИНОМА МЕРКЕЛЯ: БЫСТРЫЙ ОТВЕТ

Клиническое исследование CheckMate-358 — первый научный анализ применения ниволумаба в неоадъювантном режиме у больных с резектабельной карциномой Меркеля. В исследовании участвовали 39 пациентов, в основном мужчины (64,1 %), с медианой возраста 68 лет. В рамках исследования перед операцией больным планировалось 2 введения ниволумаба 240 мг в / в раз в 2 недели, т. е. суммарная длительность терапии не превышала 4 недель. Полный курс предоперационного лечения получили 36 из 39 пациентов. Трое пациентов из 39 не были прооперированы в запланированные исследованием сроки: один из-за прогрессирования заболевания, двое — вследствие нежелательных явлений (НЯ), при этом у одного больного НЯ (тошнота) не было связано с лечением.

Несмотря на столь короткий курс неоадъювантного лечения, у 17 (47,2 %) из 36 прооперированных пациентов был зафиксирован ППО. Кроме того, клинический ответ опухоли оценивался путем визуализации у 33 больных. Достигнут он был у 29 пациентов (87,9 %), при этом у 18 из них (54,5 %) опухоль уменьшилась на 30 % и более. Ответ на терапию не зависел от экспрессии PD-L1, мутационной нагрузки и позитивности по полиомавирусу клеток Меркеля (с которым ассоциированы порядка 80 % карцином Меркеля). Среди прооперированных пациентов медиана БРВ не достигнута (при медиане наблюдения 20,3 мес), 1-летняя и 2-летняя БРВ составили 77,5 % и 68,5 % соответственно. Пациенты, у которых был достигнут ППО, имели значимо лучшие показатели БРВ: годовой показатель 100 % по сравнению с 59,6 % в группе, не достигшей ППО, двухлетний — 88,9 % по сравнению с 52,2 %.

По словам авторов исследования, изначальной целью неоадъювантной ИТ был запуск противоопухолевого иммунного ответа, который благодаря иммунологической памяти продолжил бы действовать после удаления опухоли и вне ее ложа, обеспечивая элиминирование микрометастатических очагов и препятствуя рецидиву и прогрессированию болезни. И хотя уменьшение размеров опухоли не являлось целью предоперационного лечения, исследование показало, что карцинома Меркеля отличается удивительно быстрым ответом на иммунотерапию, что позволяет в короткие сроки сократить размер опухоли и потенциально уменьшить объем предстоящего хирургического вмешательства.

ОПУХОЛИ ГОЛОВЫ И ШЕИ

Существуют теоретические предпосылки потенциального выигрыша от назначения ИКТИ параллельно с химиолучевой терапией при плоскоклеточном раке головы и шеи. Клеточная гибель, индуцированная ионизирующим излучением, приводит к фрагментированию антигенов, образованию молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением, способствует апрегуляции экспрессии лиганда программируемой клеточной смерти PD-L1, а также привлечению инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и нарушению иммуносупрессивной опухолевой архитектуры. Эти эффекты создают потенциальные предпосылки для ответа на ИТ. В то же время иммуносупрессивный эффект химио- и лучевой терапии потенциально способен противодействовать развитию адекватного противоопухолевого иммунного ответа, запущенного под действием ИКТИ.

ИТ активно изучается в предоперационной терапии злокачественных опухолей головы и шеи. Несколько ранних исследований продемонстрировали весьма обнадеживающие результаты — гораздо более впечатляющие, чем те, которых удается достичь при лечении распространенного рака головы и шеи с использованием этих же препаратов. В исследовании I / II фазы CheckMate-358 также были зафиксированы ответы опухолей (как объективные, так и патологические) на неоадъювантную терапию одним только ниволумабом или в комбинации с другими препаратами. Другое исследование II фазы Uppaluri et al. показало, что даже однократное введение пембролизумаба перед операцией по поводу местно-распространенного плоскоклеточного рака привело к объективному уменьшению размеров опухоли и выраженному патологическому ответу у части больных: pTR-1–22 %, pTR-2–22 % (pTR — патологический ответ опухоли). Более достоверные данные по неоадъювантной ИТ ожидаются в исследовании III фазы пембролизумаба: в случае рандомизации в группу ИТ пациентам назначается пембролизумаб предоперационно, а также после резекции опухоли (в сочетании с адъювантным лечением в соответствии со стратификацией риска по результатам морфологического исследования опера­ционного материала). Вклад анти-PD-1 блокады на неоадъювантном этапе будет оценен посредством частоты достижения патологического ответа, а также возможности избежать интенсивного послеоперационного лечения. С нетерпением ждем результатов данного исследования.

Обнадеживающие результаты неоадъювантной монотерапии ингибиторами контрольных точек плоскоклеточного рака головы вдохновили исследователей на изучение эффекта от добавления иммунотерапии к химиолучевой терапии. Клиническую эффективность такого подхода призваны оценить два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования III фазы. В первом из них — JAVELIN Head and Neck 100 — изучалась эффективность добавления анти-PD-L1 препарата авелумаба к стандартной химиолучевой терапии. Однако набор в ис­следование был прекращен досрочно в марте 2020 года в связи с опасением, что первичная конечная точка (ВБП) не будет достигнута. В похожее исследование KEYNOTE-412 включались пациенты с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи, ранее не получавшие противоопухолевой терапии. Лечебный план включал индукционное введение пембролизумаба, а затем химиолучевую терапию с параллельными введениями пембролизумаба и последующим его использованием в течение года в поддерживающем режиме. Результаты исследования ожидаются к концу 2020 года.

Еще одно рандомизированное исследование II / III фазы EA3161 проводит исследователь­ская группа по онкологии ECOG-ACRIN. В него вошли пациенты с HPV-ассоцииро-ванным раком ротоглотки высокого риска, подлежащие радикальному химиолучевому лечению. При включении в исследование пациенты рандомизируются на два рукава постлучевого ле­чения. После химиолучевой терапии цисплатином (40 мг/м² еженедельно) по показаниям может быть выполнена операция, а затем, в соответствии с рандомизацией, пациенты либо наблюдаются, либо получают терапию ниволумабом в течение одного года. Ожидаемые первичные конечные точки исследования — ВБП и общая выживаемость (ОВ).