Эволюция представлений о безопасности НПВП

О том, как меняется мнение насчет безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), рассказывали специалисты на симпозиуме «Эволюция представлений о безопасности НПВП», который был организован при поддержке компании Сандоз в рамках 14-й международной конференции, посвященной памяти выдающегося российского невролога профессора А. М. Вейна. Она проходила 8–10 февраля 2018 года в Конгресс-парке гостиницы «Рэдиссон Ройал, Москва» .

ПОЧЕМУ ВРАЧЕЙ ТАК ПРИВЛЕКАЮТ НПВП?

Ответить на этот вопрос довольно просто: применение препаратов группы НПВП обусловлено их уникальными фармакологическими свойствами, прежде всего аналгезирующими и противовоспалительными, обеспечивающими их высокую эффективность при лечении различных болевых синдромов. Согласно статистике, их принимает каждый седьмой пациент с ревматоидным артритом и каждый пятый — с другими патологиями, сопровождающимися болью и воспалением.

Основным механизмом действия НПВП является ингибирование изоферментов циклооксигеназы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), приводящее, в зависимости от селективности НПВП, к нарушению синтеза простагландинов F, D и E, простациклина и тромбоксана А2. Подавляющее большинство НПВП относятся к неселективным, т .е . примерно в равной степени ингибируют обе изоформы ЦОГ. Эту подгруппу препаратов также называют стандартными или традиционными НПВП. Высокой степенью селективности к ЦОГ-2 обладают коксибы. С угнетением ЦОГ-2 связывают основные терапевтические эффекты НПВП, включая противовоспалительный, аналгезирующий и жаропонижающий.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

Тему побочных действий НПВП на ЖКТ поднял модератор всей дискуссии симпозиума — д. м. н., профессор, заведующий лабораторией патофизиологии боли и полиморфизма скелетно-мышечных заболеваний в НИИР им. В. А. Насоновой Андрей Евгеньевич Каратеев.

Он отметил, что на протяжении последних десяти лет данные крупных исследований и мета-анализов, в том числе исследования «случай — контроль»в общей популяции показывают, что ЖКТ- и кардиориски НПВП являются общим класс-специфичным побочным эффектом как селективных, так и неселективных НПВП. При этом возрастает роль индивидуального подхода к выбору НПВП с учетом особенностей его влияния и коморбидных состояний пациента.

Андрей Евгеньевич Каратеев подчеркнул, что риск осложнений со стороны ЖКТ максимален уже в первые дни приема НПВП, а если в анамнезе уже имелись язвы после приема этих препаратов, то число их рецидивов в течение последующих 12 месяцев почти удваивается. При этом не спасает даже форма выпуска: язвенное поражение ЖКТ может случиться независимо от того, каким способом использовался препарат: принимал пациент лекарство перорально или пользовался, например, ректальными свечами.

Конечно, в подобной ситуации в голову может прийти мысль о «происках» H . pylori, но исследователи доказали (статья опубликована в The Lancet), что язвы образуются через 6 месяцев приема препаратов как без эрадикации (у 47 % пациентов), так и с эрадикацией (у 44 % пациентов). В работу включили почти 300 человек, на постоянной основе принимающих НПВП, и оказалось, что на лекарственно индуцированные язвы эрадикация, в общем-то, и не влияет, а значит, H. pylori в происхождении этого вида поражений ЖКТ не играет особой роли.

Также может наблюдаться незначительная хроническая кровопотеря, которая приводит к анемии. А анемия, как показал большой мета-анализ (Sands G . et al ., 2012), включивший 51 рандомизированное контролируемое исследование применения НПВП, повышает риск развития инфаркта миокарда и пневмонии в 4 раза.

Наиболее частое осложнение, по словам спикера, сославшегося на работу Rogoveanu OC et al . (2015), — это диспепсия. Именно она чаще всего заставляет пациентов отказываться от лечения, но при этом возможность развития этого нежелательного явления сильно зависит от фармакодинамики конкретного типа НПВП . Например, кетопрофен в дозе 200 мг обладает минимальным побочным действием на ЖКТ и лучше переносится, даже если его принимать в течение месяца .

Одним из немногих препаратов, оптимальных по соотношению пользы и безопасности, на данный момент может считаться селективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб. Это показало крупнейшее (34701 пациентов) исследование по НПВП MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), которое длилось 1,5 года и включило в себя три двойных слепых рандомизированных испытания этого препарата в сравнении с традиционным диклофенаком.

По словам профессора А. Е. Каратеева, минимальное количество осложнений даже при длительном приеме вызывает эторикоксиб (а в России уже доступен его первый дженерик – препарат Костарокс®), поэтому он может рассматриваться как препарат выбора и в экстренных случаях, и там, где необходимо постоянно бороться с болью.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Проблему сердечно-сосудистых осложнений при приеме НПВП осветила в своем докладе Диана Сергеевна Новикова — заведующая лабораторией ревмокардиологии и врач-кардиолог НИИР им. В. А. Насоновой. Доктор начала выступление с не самых приятных цифр, отметив, что хроническая боль ассоциируется с увеличением 10-летней смертности, а значит, ее просто необходимо лечить.

Спикер отметила, что, согласно опросу, который она провела среди своих коллег, разброс потенциально назначенных в этой ситуации препаратов оказался чрезвычайно широким, а некоторые из опрошенных не назначили бы ничего . Чего же врачи боятся? Все той же гетерогенности осложнений.

Дело в том, что если одновременно блокируются и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, то достигается необходимый баланс снижения риска тромбоза, а вместе с ним — риска инфаркта миокарда и инсульта, но при этом неминуемо попадает «под обстрел» слизистая ЖКТ. Если же инактивируется изолированно ЦОГ-2, то боль и воспаление уменьшаются, при этом желудок с кишечником страдают в меньшей степени. В данном случае риск развития ССЗ резко повышается, что напрямую связано с деятельностью этого фермента: при блокировке ЦОГ-2 нарушается нормальный баланс в сосудистой системе. На самом деле работа НПВП устроена очень хитро — по принципу «не съем, так хоть понадкусываю». Блокируют они ЦОГ-1, как правило, не полностью. Но для того, чтобы сердечно-сосудистые риски снизились, его активность в тромбоцитах должна быть подавлена окончательно . Такое под силу лишь аспирину в дозе от 30 мг/сут или напроксену в дозе 1000 мг в сутки . А вот чтобы справиться с воспалением, достаточно заблокировать лишь 50–90 % ЦОГ-2.

Тем не менее, мета-анализ, включивший 280 исследований, в которых сравнивались НПВП и плацебо, и 474 исследования, где проводилось сравнение между селективными и неселективными препаратами, доказал, что сосудистые катастрофы возникали одинаково часто как у принимавших диклофенак или ибупрофен, так и у тех, кто выбирал коксибы. При этом на фоне напроксена наблюдался еще и высокий риск кровотечений в ЖКТ.

Из этой группы выгодно выделяются кетопрофен и ацеклофенак. Это показало другое крупное исследование — SOS project, в котором оценивался наименьший риск развития острого инфаркта миокарда среди различных НПВП. Знаковым в 2016 году стало исследование Precision, которое четко продемонстрировало минимальную частоту случаев сердечно-сосудистой смерти, нефатальных инфарктов миокарда и инсультов в группе испытуемых с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, принимавших целекоксиб в низкой дозе.

Низкие дозы целекоксиба, которые использовались при проведении исследований (200 мг/cут), не несут никакой угрозы, а вот о более высоких уже ничего не известно.

Несмотря на то, что терапия НПВП на момент развития инфаркта миокарда ассоциируется с худшими исходами (повторный инфаркт, смерть), в случае острой необходимости европейские кардиологи в рекомендациях указывают, что НПВП можно продолжать принимать даже при инфаркте, но только вместе с ингибиторами протоновой помпы. И если пациенту все же необходимо принимать антикоагулянты, то лучше назначить ему коксибы.

При недостаточности работы сердца, отмечает Диана Сергеевна, НПВП признаны токсичными, а их комбинация с мочегонными препаратами многократно повышает риск острой почечной недостаточности. Но в данной ситуации есть свои более-менее безопасные лекарства, к которым можно отнести кетопрофен, ацеклофенак, целекоксиб и мелоксикам. Врачам также необходимо помнить, что НПВП на 20 % увеличивают риск развития мерцательной аритмии, а среди вновь начавших принимать эти препараты риск достигает даже 50 %. Но наиболее высокий риск «заработать» аритмию есть при хронической болезни почек и хронической сердечной недостаточности (риски повышаются до 82 %) .

В 2016 году опубликовано несколько согласованных мнений экспертов по поводу НПВП и сердечно-сосудистых рисков . Показано, что при постоянном приеме этих препаратов имеет место дестабилизация артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, а риски инфарктов миокарда и инсультов повышаются . Причем они дозозависимы, а эффективность одновременно принимаемых ингибиторов АПФ, сартанов и бета-адреноблокторов падает . Показано, что после выписки из стационара до 35 % пациентов с инфарктом или хронической сердечной недостаточностью в анамнезе все равно продолжают получать НПВП.

ТРУДНОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

О проблемах, связанных с фармакокинетикой НПВП, и важности межлекарственного взаимодействия напомнил Олег Павлович Островерхов, к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии Астраханского ГМУ. Он подчеркнул, что очень важно помнить о периоде полувыведения вещества и подробно разъяснять пациентам, сколько раз в день им можно принимать лекарство. Слишком частый прием препаратов этой группы может привести к накоплению действующего вещества и побочным эффектам.

Это же касается и метаболизма НПВП в печени, так как разные вещества могут по-разному влиять на цитохром Р450 . Например, НПВП в сочетании с гипогликемическими препаратами склонны усиливать действие последних, из-за чего появляется риск развития гипогликемической комы. При совместном приеме НПВП и аминогликозидов клиренс вторых снижается и обостряется их нефротоксичность. Если же НПВП сочетаются с фторхинолонами, то есть большая вероятность перевозбуждения ЦНС и возникновения судорог.