Фармакотерапия ИВРЗ: на перекрестке аутоиммунитета и аутовоспаления

Расшифровка механизмов патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ), расширение возможностей их ранней диагностики и создание новой стратегии фармакотерапии (лечение до достижения цели — Treat To Target) относятся к числу крупных достижений медицины XXI века. То же самое можно сказать о разработке широкого спектра инновационных противовоспалительных иммуномодулирующих лекарств — генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и химически синтезированных ингибиторов сигнальных молекул, существенно повысивших шансы на успех лечения пациентов с ИВРЗ.

СПЕКТРАЛЬНОЕ НАЛОЖЕНИЕ

В зависимости от преобладающих механизмов патологии иммунитета ИВРЗ делятся на аутоиммунные и аутовоспалительные (с преимущественной активацией приобретенного или врожденного иммунитета соответственно). У тех и других много общего: перекрещивающийся спектр клинических проявлений, триггерных внешне-средовых, эпигенетических и генетических факторов, медиаторов воспаления, а также подходов к фармакотерапии.

Наиболее распространенная форма ИВРЗ — РА с хроническим системным и локальным воспалением. Оно приводит к прогрессирующей деструкции суставов, поражению внутренних органов и развитию коморбидной патологии: атеросклеротическому поражению сосудов (АПС), остеопорозу, интерстициальному заболеванию легких и др. Все это нередко определяет прогноз заболевания.

Этиология РА неизвестна, а патогенез хронизации воспаления зависит от сложного взаимодействия внешне-средовых и генетических факторов, ведущих к глобальной дисрегуляции механизмов врожденного и приобретенного иммунитета, которая развивается задолго до клинической манифестации болезни.

УПРАВА НА ЦИТОКИНЫ

Особое место в спектре ГИБП для лечения РА и других ИВРЗ (в первую очередь АС и ПсА) занимают ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Их эффективность объясняется универсальной ролью этого цитокина в иммунопатогенезе ИВРЗ и связана с подавлением активации иммунных клеток, синтеза провоспалительных медиаторов, матриксных металлопротеиназ, ангиогенеза и лимфоангиогенеза, остеокласт-опосредованной костной резорбции и др.

Среди цитокинов, участвующих в патогенезе ИВРЗ, важную роль играет интерлейкин-6 (ИЛ-6). Он функционирует как аутокринный, паракринный и гормоноподобный регулятор разнообразных нормальных и патологических иммуновоспалительных процессов. Среди них — регуляция острофазового ответа, врожденного и приобретенного иммунитета, гемопоэза, неоангиогенеза, ремоделирования костной ткани, нейроэндокринной системы и др.

Плейотропные, то есть множественные, биологические эффекты ИЛ-6 опосредуются уникальной сигнальной системой, включающей ИЛ-6-рецепторы (Р) и так называемые нисходящие (от англ. downstream) сигнальные молекулы — JAK-STAT (Janus kinases-Signal transducer and activator of transcription proteins — сигнальный трансдуктор янус-киназ и активатор белковой транскрипции), регулирующие экспрессию генов цитокинов широкого спектра.

Внедрение в клиническую практику моноклональных антител (мАТ) ИЛ-6-Р — важный этап на пути совершенствования терапии РА и других ИВРЗ. Сегодня их называют ИЛ-6-зависимыми болезнями. Это РА и системный вариант ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), системные васкулиты с преимущественным поражением крупных артерий: гигантоклеточный артериит (ГКА) и артериит Такаясу.

ПЕРСПЕКТИВНАЯ МИШЕНЬ

Гиперпродукция "патогенных" аутоантител — наиболее характерное проявление ИВРЗ. Они могут индуцировать иммунокомплексное воспаление, вызывать разрушение клеток-мишеней или модулировать сигнальные пути, регулирующие функциональную активность клеток. Именно поэтому В-клетки рассматриваются сейчас как перспективная мишень фармакотерапии ИВРЗ.

Разработаны препараты, специфически ингибирующие функцию, вызывающие истощение — деплецию (от англ. depletion) или модулирующие функциональную активность В-клеток и плазматических клеток. Это мАТ к CD20 (ритуксимаб — РТМ) и антитела, блокирующие активность цитокинов, которые регулируют выживание и функцию В-клеток (BAFF/APRILL — B-cell activating factor/a proliferation inducing ligand),— белимумаб (БЛМ).

Большинство исследований, касающихся эффективности и безопасности анти-В-клеточной терапии при ИВРЗ, связаны с изучением РТМ — химерных моноклональных антител к CD20 белку В-клеток. Они используются для лечения РА, АНЦА-СВ, вульгарной пузырчатки и по незарегистрированным показаниям (off label) — для терапии широкого круга аутоиммунных ИВРЗ, включая СКВ, ССД, СШ, ИВМ, криоглобулинемический васкулит и др. Использование мАТ, блокирующих BAFF (белимумаб), рассматривается как перспективное направление лечения СКВ.

ОТ АМИЛОИДОЗА ДО АТЕРОСКЛЕРОЗА

В контексте взаимосвязи между аутоиммунитетом и аутовоспалением особый интерес представляет изучение патогенетического значения ИЛ-1β — плейотропного провоспалительного цитокина, который индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и др.), хемокинов, низкомолекулярных медиаторов воспаления, стимулирует гранулопоэз, участвует в регуляции Th1 и Th17 типов иммунного ответа, обладает деструктивными и катаболическими эффектами, индуцирует лихорадку, а также развитие воспалительной и нейропатической боли, анорексии, депрессии и т.д.

Биологически активная форма ИЛ-1β образуется из крупного биологически неактивного предшественника (про-ИЛ-1β). Его расщепление в моноцитах и макрофагах связано с активацией инфламмасомы NLRP3, регулирующей конверсию фермента прокаспазы-1 в каспазу-1 (ИЛ-1-конвертирующий фермент). А та, в свою очередь, индуцирует образование ИЛ-1β (а также другого провоспалительного цитокина — ИЛ-18).

Мутация генов инфламмасомы NLRP3 лежит в основе большой группы моногенных аутовоспалительных заболеваний. Развиваясь в раннем возрасте, они ведут к рецидивирующим атакам системного воспаления с поражением суставов, кожи, гиперпродукцией "острофазовых" белков в сыворотке крови, развитием амилоидоза.

Большой интерес вызывает роль ИЛ-1β в патогенезе системного ЮИА, болезни Стилла взрослых, подагрического артрита и многих других патологических процессов, которые рассматриваются как спорадические (полигенные) аутовоспалительные заболевания.

Кристаллы моноурата натрия (МУН) при подагрическом артрите и холестерина — при атеросклерозе сосудов становятся мощными индукторами синтеза ИЛ-1β за счет активации инфламмасомы NLRP3. Сегодня разработано несколько вариантов ингибитора ИЛ-1β, в том числе мАТ к ИЛ-1β — канакинумаб. Препарат зарегистрирован для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов, семейной средиземноморской лихорадки, болезни Стилла взрослых, системного ЮИА, подагрического артрита. Материалы рандомизированного плацебо-контролируемого исследования CANTOS (Canakinumab anti-inflammatory thrombosis otcomes study) продемонстрировали эффективность канакинумаба для вторичной профилактики кардиоваскулярных осложнений в общей популяции больных с тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов.

ОСТАНОВИТЬ ЭКСПАНСИЮ

Патологическая активация и экспансия Th17-клеток (основного источника семейства провоспалительных цитокинов ИЛ-17А→ИЛ-17F) играет ведущую роль в развитии РА и многих других ИВРЗ. Это послужило стимулом к разработке ГИБП, блокирующих патологическое действие ИЛ-17 и прочих цитокинов (ИЛ-23, ИЛ-22 и др.), связанных с активацией Th17-клеток. Клинические исследования свидетельствуют о выраженном положительном эффекте этих препаратов при ПсА, АС и псориазе.

СТОП, СИГНАЛ!

Новое направление лечения ИВРЗ связано с разработкой низкомолекулярных химически синтезированных препаратов, ингибирующих внутриклеточные сигнальные пути JAK-STAT. Напомним, что JAK-STAT опосредует сигнализацию более 50 цитокинов, интерферонов (ИФН) и факторов роста: все это важнейшие регуляторы иммунитета и гемопоэза. Ингибиторы JAK (тофацитиниб, барицитиниб и упадацитиб) продемонстрировали высокую эффективность при РА, а тофацитиниб — при ПсА.

Наряду с аутовоспалительными заболеваниями, связанными с гиперпродукцией ИЛ-1β, выделяют еще один подтип этой патологии — интерферонопатии типа I. Интерфероны типа I (ИФНα и ИФНβ) относятся к провоспалительным цитокинам с противовирусной активностью и многообразием гематологических и иммунных эффектов, играющих важную роль в патогенезе ИВРЗ. При этом сигнализация ИФН опосредуется JAK1/TYK2.

Выяснилось, что ингибиторы JAK у больных моногенными интерферонопатиями типа I эффективны при таких заболеваниях, как семейная ознобленная волчанка с гетерозиготной мутацией белка STING (Stimulator of interferon genes — стимулятор генов ИФН), а также следующими синдромами:

• Айкарди Гутьерес (Aicardi Goutieres);
• CANDLE (Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature — хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и подъемами температуры);
• SAVI (stimulator of IFN genes-associated [STING associated] vasculopathy — стимулятор генов ИФН, ассоциированных с васкулопатией).

Несомненный интерес представляет изучение патогенетического значения ИФН типа I в развитии классических аутоиммунных ИВРЗ. Некоторые из них предварительно классифицируются как спорадические интерферонопатии типа I. Это СКВ, ДМ, системные васкулиты (включая гигантоклеточный артериит), СШ, ССД, ИВМ. Все эти заболевания также могут рассматриваться как перспективные терапевтические мишени для фармакотерапии ингибиторами JAK.

Расшифровка механизмов патогенеза ИВРЗ создала предпосылки для разработки и совершенствования персонифицированной терапии (табл. 1), что в перспективе должно привести к кардинальному улучшению прогноза при этих заболеваниях и расширить представления об их патогенетических механизмах.