FDA расширил показания для препарата Ниволумаб

В 2017–2018 годах выявлено сразу несколько новых показаний для назначения ниволумаба. Ингибитор PD-1 ниволумаб ранее был признан эффективным в терапии ряда онкозаболеваний, включая распространенные формы меланомы, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы Ходжкина, плоскоклеточный рак головы и шеи.

В 2017 году FDA одобрило применение ниволумаба у больных местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком после предшествующего лечения, а также у пациентов с метастатическим колоректальным раком с микросателлитной нестабильностью (MSI) или нарушением репарации ДНК (dMMR) после предшествующего лечения. Кроме того, ниволумаб был рекомендован для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой после лечения сорафенибом. Расширены показания к применению при меланоме — теперь ниволумаб может назначаться в качестве адъювантной терапии после хирургического вмешательства. Ранее ниволумаб мог применяться только при неоперабельной/ распространенной меланоме.

В этом году ниволумаб в комбинации с ипилимумабом стал новым стандартом первой линии терапии распространенного рака почки у пациентов группы промежуточного и неблагоприятного прогноза и метастатического колоректального рака с MSI или dMMR после предшествующего лечения. В августе ниволумаб был одобрен для применения у отобранных больных мелкоклеточным раком легкого после предшествующей терапии.

А теперь — более подробно об исследованиях и рекомендациях при конкретных патологиях.

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ МЕЛАНОМЫ

Применение интерферона в качестве адъювантной терапии меланомы до сих пор вызывает дискуссии, так как нет убедительных доказательств улучшения общей выживаемости. Исследование с ипилимумабом в высокой дозе показало достоверное улучшение и безрецидивной, и общей выживаемости у пациентов с III стадией меланомы. Однако высокая токсичность ограничивает применение ипилимумаба в адъювантном режиме.

В исследовании CheckMate 238 проводилось сравнение ниволумаба в стандартной дозировке и ипилимумаба в высокой дозе в качестве адъювантной терапии меланомы IIIb, IIIc и IV стадии после полного иссечения опухоли. Снижение риска прогрессирования отмечено на 34 %, при этом 2-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) на ниволумабе составила 63 %, на ипилимумабе — 50 %, разница была равна 13 %. При этом разница остается высокой как у пациентов с III (64 % против 52 %), так и с IV стадией (58 % против 44 %). Следует отметить, что ниволумаб одинаково эффективен независимо от статуса мутации BRAF (62 % — у пациентов с мутацией BRAF, 64 % — у больных с диким типом BRAF). Кроме того, ниволумаб прекрасно переносится — побочные эффекты наблюдались всего у 14,4 % пациентов (для ипилимумаба этот показатель составил 45,9 %).

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК

Терапевтические возможности при гепатоцеллюлярной карциноме, которая часто диагностируется на поздних стадиях, весьма ограничены, особенно у пациентов, уже получивших первую линию лечения. По данным несравнительного исследования I/II фазы CheckMate 040, ниволумаб позволяет добиться значимого продолжительного ответа у пациентов с прогрессирующей на фоне сорафениба гепатоцеллюлярной карциномой. Частота объективного ответа составила 20 % (95 % ДИ 15–26 %) у больных, получавших ниволумаб в максимально переносимой дозе, и 15 % (95 % ДИ 6–28 %) — в фазе эскалации дозы. Эффективность ниволумаба подтверждает высокая длительность ответа на терапию, особенно в фазе эскалации дозы, — 17 мес. (95 % ДИ 6–24 мес.). PD-L1 статус не оказывал значимого влияния на частоту объективного ответа. Медиана общей выживаемости превысила 1 год и составила 16 мес.

ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНЫЙ РАК

Ниволумаб в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 1 мг/кг одобрен в качестве первой линии терапии ранее нелеченных пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой среднего и высокого риска.

Показание основано на результатах исследования III фазы CheckMate 214, в котором было убедительно продемонстрировано преимущество комбинации перед терапией сунитинибом:

• снижение риска смерти на 37 % по сравнению с сунитинибом;

• улучшение частоты объективного ответа (42 % против 27 %, р < 0,001);

• улучшение показателя ВБП с 8,4 до 11,6 мес. (p = 0,03).

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК С MSI/DMMR

Микросателлитная нестабильность (MSI) и нарушения репарации ДНК (dMMR) ассоциированы с более высокой инвазивностью опухоли и более быстрым прогрессированием. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба была одобрена для лечения метастатического колоректального рака с MSI/dMMR, устойчивого к схемам лечения, включавшим фторпиримидин, оксалиплатин или иринотекан.

Исследование II фазы СhеckMate 142 показало эффективность ниволумаба у целевой группы больных. Показатель объективного ответа составил 31,1 % (95 % ДИ 20,8–42,9 %), показатель контроля заболевания в течение 12 нед. и более — 69 %, общая выживаемость черезгодпосленачалатерапиипрепаратом быларавна73%.

УРОТЕЛИАЛЬНЫЙ РАК

По результатам исследования II фазы CheckMate 275, ниволумаб был рекомендован для лечения распространенного уротелиального рака.

В данном исследовании (n = 270) участвовали больные метастатическим или местно-распространенным уротелиальным раком, получившие хотя бы одну линию химиотерапии с включением препаратов платины. Основной конечной точкой был показатель частоты объективного ответа. В результате объективный ответ был получен у 52 из 265 (19,6 %), медиана продолжительности ответа на момент анализа не была достигнута. Частота объективного ответа была выше при экспрессии PD-L1 ≥ 5 %, чем при экспрессии PD-L1 < 5 %.

НИВОЛУМАБ ПРИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКИХ

Ниволумаб стал первым и единственным иммуноонкологическим препаратом, одобренным при мелкоклеточном раке легких после платиносодержащей химиотерапии и еще одной линии терапии в анамнезе. Рекомендация препарата основана на данных, полученных в ходе I–II фазы исследования CheckMate 032. Из 109 пациентов 13 (12 %) ответили на лечение ниволумабом 240 мг каждые 2 недели независимо от экспрессии PD-L1, из них у 12 — частичный, у одного — полный ответ. Медиана длительности ответа составила 17,9 мес. (95 % ДИ 7,9–42,1).

ИЗМЕНЕНИЕ РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ

Зарегистрирован новый режим дозирования ниволумаба — 480 мг 1 раз в 4 недели, независимо от массы тела пациента. Исследования фармакокинетики препарата показали, что такая схема эквивалентна схеме 240 мг каждые 2 недели. Таким образом, теперь врач может выбрать одну из 3 опций:

• 240 мг 1 раз в 2 недели;

• 480 мг 1 раз в 4 недели (для всех показаний, кроме колоректального рака);

• 3 мг/кг каждые 2 недели.