FDA разрешило адъювантную терапию ПКР высокого риска

В ноябре 2017 г. были расширены показания к таргетной терапии рака почки — впервые это коснулось больных без метастазов. Соответствующее разрешение было выдано FDA, одобрившим применение сунитиниба для адъювантной терапии у больных неметастатическим ПКР с высоким риском рецидива после радикального хирургического лечения.

Вслед за одобрением FDA аналогичные изменения в феврале 2018 г. были внесены и в рекомендации NCCN. NCCN является авторитетной организацией, представляющей некоммерческий альянс 27 ведущих онкологических центров США и созданной Национальным институтом рака (NIH) для разработки и издания практических руководств в онкологии.

При принятии решения эксперты FDA и NCCN учитывали результаты многоцентрового международного двойного слепого клинического исследования S-TRAC, в котором участвовали 615 больных неметастатическим ПКР. Обязательными условиями являлись предшествующее радикальное хирургическое лечение (нефрэктомия) и наличие факторов высокого риска рецидива (местно-распространенная стадия, светлоклеточный гистологический вариант). Все пациенты были рандомизированы 1:1 на группу адъювантной терапии сунитинибом и группу плацебо. Сунитиниб назначался в стандартной дозе 50 мг/сут в режиме 4/2. Всего проводилось 9 курсов терапии.

По данным S-TRAC, медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) оказалась достоверно выше в группе адъювантной терапии, чем в группе плацебо (6,8 vs 5,6 лет, ОР=0,76, P=0,03). Однако на момент проведения анализа БРВ медианы общей выживаемости (ОВ) не были достигнуты ни в группе сунитиниба, ни в группе плацебо и ОВ между группами статистически значимо не различалась. Ожидаемо в группе адъювантной терапии сунитинибом чаще регистрировались нежелательные явления 3–4 степени (у 63,4 %, в сравнении с 21,7 % в группе плацебо). Наиболее частыми проявлениями токсичности (≥25 %), нарушающими качество жизни пациентов, были общая слабость, диарея, мукозиты и стоматит, тошнота, потеря аппетита, рвота, абдоминальная боль, ладонно-подошвенный синдром и артериальная гипертензия. Несмотря на отсутствие данных об улучшении ОВ, панель экспертов NCCN в 2018 г. рекомендовала 1-летний курс адъювантной терапии сунитинибом для больных неметастатическим ПКР, имеющих высокий риск рецидива после хирургического лечения (уровень доказательности 2b).

То же самое исследование индуцировало абсолютно противоположные рекомендации экспертной группы Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) и Европейской ассоциации урологов (EAU). Так, согласно обновленным в марте 2018 г. практическим руководствам EAU, адъювантная терапия сунитинибом и другими таргетными препаратами не должна быть рекомендована у больных неметастатическим ПКР, при этом организации считают, что на основании ранее проведенных исследований в настоящее время абсолютно достоверно доказано, что необходимости в адъювантном использовании сорафениба и пазопаниба нет, в то время как данные об отсутствии необходимости в сунитинибе имеют слабый уровень доказательности (с учетом того, что, в отличие от двух первых препаратов, для сунитиниба существует хотя бы доказанный выигрыш в выживаемости без прогрессирования). Основанием для этих выводов стали данные не только S-TRAC (2016), но и двух других крупных рандомизированных исследований: ASSURE и PROTECT.

Первым рандомизированным исследованием по изучению таргетной адъювантной терапии стало ASSURE, в котором сравнивали адъювантное назначение одного из двух таргетных препаратов (сунитиниба или сорафениба) и плацебо. По опубликованным в 2015 году данным, исследование не показало преимуществ БРВ или ОВ ни одного из препаратов между собой и по сравнению с плацебо при назначении таргетных препаратов после нефрэктомии неметастатического ПКР (стадии ≥T1b, низкодифференцированные опухоли high-grade). По данным подгруппового анализа, эскалация доз терапии, а также наличие факторов неблагоприятного прогноза (светлоклеточного подтипа ПКР, факторов высокого риска рецидива) не повышали эффективность адъювантного лечения.

Позднее были опубликованы данные еще одного исследования III фазы — PROTECT, также не обнаружившие значимых преимуществ выживаемости у больных, получавших после хирургического лечения адъювантный курс лечения другим таргетным препаратом — пазопанибом. Важно отметить, что пазопаниб назначался в исследовании в дозе 600 мг в сутки. По сравнению с плацебо, адъювантная терапия пазопанибом не показала статистически значимого прироста ни БРВ (ОР 0,86, P=0,16), ни ОВ (ОР 0,79, P=0,16).

В более ранних исследованиях было показано отсутствие преимуществ ОВ при адъювантной иммунотерапии (препаратами альфа- интерферона (альфа-ИФН), высокими дозами интерлейкина-2 (ИЛ-2) или иммуновакциной). Безуспешной оказалась и терапия на основе препаратов белков теплового шока (витеспен), а также моноклонального антитела против CAIX (исследование ARISER).