Фиброз легких как исход многих патологических состояний. Перспективы терапии пневмофиброза. Современный взгляд на проблему

С.В. Войнилович, Ю.И. Копылова

Фиброз легких может быть исходом многих патологических состояний: хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), пневмонии, пневмонитов при COVID-19, идиопатического фиброза легких и пр.

Пневмофиброз – заболевание, при котором ткань легких заменяется соединительной под воздействием воспалительных, деструктивных, дистрофических процессов [1].

Прежде всего к фиброзу легких приводят различные заболевания самой бронхолегочной системы, а именно: пневмонии различной этиологии; профессиональные пылевые заболевания, которые связаны с вдыханием пыли и газов, протекающие, как диффузный пневмонит; ХОБЛ, тесно связанная с табакокурением, для которой характерно изменение стенки бронхов воспалительного характера с развитием перибронхиального фиброза; бронхиальная астма с ее субэпителиальным фиброзом; экзогенный аллергический альвеолит; муковисцидоз; саркоидоз легких; состояния после операций на легких; туберкулез; идиопатический фиброз легких.

Из прочих причин пневмофиброза можно назвать хронический активный гепатит, хроническую почечную недостаточность, осложнившуюся уремическим пневмонитом, системные заболевания соединительной ткани (склеродермию, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева), сахарный диабет, лучевые воздействия на ткань легких, когда пневмофиброз рассматривается как осложнение лучевой   терапии лимфогранулематоза, рака молочной железы или мезотелиомы плевры, хроническую цитомегаловирусную инфекцию, токсическое воздействие медикаментов (амиодарон, цитостатики, нитрофураны, сульфаниламиды, пенициллины, соли золота, наркотические препараты, эрготамин) [1, 2].

В общем виде развитие фиброза легких вне связи с конкретным этиологическим фактором состоит из следующих этапов [3–6]:

1. повреждение базальной мембраны эпителия/эндотелиального барьера;
2. рекрутизация воспалительных клеток;
3. секреция трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1) – основного профибротического цитокина;
4. образование активных форм кислорода и медиаторов воспаления, избыточный синтез протеаз;
5. активация коллаген-продуцирующих клеток – фибробластов;
6. активация внеклеточного матрикса фибробластами с избыточной экспрессией гиалуронана.

В настоящее время дисбаланс в системе «протеазы–ингибиторы» считается ведущим патогенетическим фактором развития ХОБЛ и, как следствие, фиброза легких. Однако нарушение функционирования системы «протеазы–антипротеазы» может привести к разнообразным патологическим последствиям. Так, ограниченный протеолиз сопровождается необычной подвижностью рецепторных единиц в плоскости мембраны, что связано, вероятно, с нарушением пептидных связей рецепторов с мембранными структурами цитоскелета. Нарушение функционирования рецепторной системы влечет за собой ухудшение восприятия клеткой стимулов из микроокружения. Нарастание протеолитической активности посредством активирования системы комплемента и выхода лизосомальных протеаз вызывает увеличение альфа-адренергической активности клеток, что сопровождается повышением способности гладких мышц бронхов к сокращению, слизеобразующих желез – к гиперсекреции и в конечном итоге приводит к нарастанию обструкции бронхов. Хроническое воспаление приводит к ремоделированию и сужению дыхательных путей, в том числе за счет деструкции легочной паренхимы. Фиброзная ткань, синтезируемая фибробластами, рассматривается в качестве окончательного следствия, для которого пока не существует успешной терапии [7-10].

Помимо фибробластов важную роль в процессах фиброгенеза играют и макрофаги, одни из основных цитокин-продуцирующих клеток организма. Многие авторы в основе патогенеза раннего фиброзирования при инфицировании или стимуляции макрофагов чужеродным антигеном отмечали неконтролируемый иммунный ответ, связанный с гиперцитокинемией [11, 12].

Пандемия коронавирусной инфекции стимулировала исследование избыточной экспрессии гиалуронана – еще одного важного звена формирования фиброза легких при их вирусных поражениях [13-16]. Так, в работе Z. Xu и соавт., которая пролила свет на танатогенез от COVID-19 в начале коронавирусной инфекции в Китае, в альвеолах аутопсированных легких обнаруживали значительное количество гелеобразного вещества. Позднее Y. Shi и соавт. пришли к заключению о ведущей роли гиалуроновой кислоты, образованной в результате гиперпродукции альвеолами легких, в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и дыхательной недостаточности при COVID-19 [17]. Было установлено, что гиалуроновая кислота (гиалуронан) и ДНК являются отличительными компонентами респираторного секрета у больных коронавирусной инфекцией. Из этого был сделан вывод, что гиалуроновую кислоту можно использовать в качестве терапевтической мишени для того, чтобы бороться с воспалением и остаточными изменениями при коронавирусной инфекции, ускоряя восстановление функции легких и облегчая состояние пациентов [18].

В настоящее время не существует эффективных методик, которые помогли бы устранить уже сформированный пневмофиброз, поскольку он необратим. Лечение при ограниченном пневмофиброзе, который протекает бессимптомно и не нарушает дыхательную функцию легких, не применяется. В других случаях проводится лечение основного (острого/хронического) заболевания как для предупреждения его (хронического заболевания) обострений, так и для торможения развития и прогрессирования фиброза, с ним связанного.

Итак, в свете знания причин заболеваний и звеньев патогенеза формирующегося при них пневмофиброза рассмотрим основные направления терапии данных состояний.

Терапия, направленная на профилактику фиброзообразования и торможение его прогрессирования, может включать в себя:

• своевременное и адекватное, снижающее риски хронизации воспалительного процесса лечение антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми препаратами инфекционных заболеваний легких;
• корректное лечение обменных нарушений при сахарном диабете, хронической почечной и печеночной недостаточности;
• грамотные подходы к назначению иммунодепрессантов при системных заболеваниях соединительной ткани для ограничения формирования иммунных комплексов, которые в свою очередь через поражение альвеолярно-капиллярной мембраны способны запускать всю цепь деструктивных процессов, приводящих к пневмофиброзу;
• своевременное выявление побочных действий лекарственных препаратов, вызывающих данное осложнение;
• прекращение или ограничение негативного воздействия воздушных поллютантов (агрессивных профессиональных факторов в виде угольной, металлической пыли и пр.) и продуктов горения табака при ХОБЛ.

Следует заметить, что актуальность профилактики и лечения фиброза при ХОБЛ чрезвычайна в силу широкой распространенности курения табака в обществе.

Согласно данным ВЦИОМ, в России более 30 млн курильщиков​. Треть (33 %) россиян курят. Каждый 5-й ежедневно выкуривает пачку сигарет. За последние 5 лет доля курильщиков не снижается. При этом доля желающих бросить курить уменьшается.

Действительно, проблема табакокурения в мире приобрела характер эпидемии. Если в 2012 г., когда на нашей планете проживали 7,1 млрд человек, курили 967 млн (13,6 %), то уже в 2021 г., при численности жителей Земли 7,9 млрд, курили 1,3 млрд человек (16,4 %). Темпы роста населения за данный период времени – 11,3 %, а курения – 34,4 %, т.е. в 3 раза больше [19].

Табак убивает более 7 млн человек в год и является самой большой предотвратимой причиной смертности [19]. Особенно плохо ситуация с табакокурением складывается в РФ. По данным глобального опроса взрослого населения о потреблении табака (GATS), в России курят 43,9 млн человек (33 %): 47 % мужчин и 21 % женщин. В самой экономически и демографически активной возрастной группе – от 19 до 44 лет – курят 7 из 10 мужчин и 4 из 10 женщин [20].

В последние годы в большинстве развитых стран параллельно снижению общей распространенности табакокурения снизилась распространенность курения табака среди врачей. Так, в США в 1949 г. курили до 60 % врачей, в 1974 г. – 18,8 %, а к 1991 г. доля курящих врачей уменьшилась до 3,3 % [21]. В России, напротив, распространение табакокурения среди медицинских работников соответствует таковому среди остального населения [22, 23]. Этот факт может быть объяснением все еще малой эффективности в России антитабачных мероприятий, в которых значительная роль отводится именно врачам.

К табакокурению приобщаются в раннем возрасте. Так, в возрасте 18 лет в РФ 32 % девочек и 40 % мальчиков имеют опыт курения, при этом возраст начала курения у детей варьирует от 3 до 17 лет и в среднем приходится на 12–15 лет [24–28].

Несмотря на то, что отказ от курения – главная цель проводимых государством и медицинским сообществом программ помощи в отказе от курения – является «золотым стандартом» лечения и профилактики бронхолегочных заболеваний, не все курильщики мотивированы на отказ от курения.

Согласно опросу ВЦИОМ в 2022 г., в последние 5 лет доля курильщиков в России остается неизменной – на сегодняшний день это треть (33 %) граждан страны. При этом за последние 5 лет наблюдается снижение доли желающих бросить курить. В настоящее время более половины (62 %) курящих россиян хотели бы избавиться от зависимости, что на 17 % меньше в сравнении с 2017 г. Доля тех, кто не желает отказываться от сигарет, выросла за эти годы в 1,5 раза – с 19 до 31 % [29].

Для тех курильщиков, которые не мотивированы на отказ от курения, существует возможность снизить риск, обратив их внимание на концепцию снижения вреда от табакокурения за счет перехода на продукцию с пониженным риском. Снижение вреда – это стратегия, используемая в медицине и социальной сфере с целью максимального сокращения вреда, которому подвергается человек и/или общество в результате опасных действий или поведения и который невозможно полностью исключить или предотвратить. К такому вреду относится курение. В рамках понимания того, что развитие ХОБЛ, связанной с курением, имеет дозозависимый эффект [30], данная концепция может иметь право на существование у тех пациентов, которые не желают отказываться от курения.

Научные исследования показали, что с повышением температуры повышается уровень образующихся вредных химических веществ, смол, которые вызывают развитие патологии и образование твердых химических частиц – углеродный след. Нагревание вместо горения не приводит к образованию твердых частиц, а также к развитию оксидативного стресса.

Принцип действия систем нагревания табака основан на нагреве табака без его горения, что позволяет снизить концентрацию вредных и потенциально вредных веществ в составе аэрозоля при сохранении ощущений для потребителя. Подход получил соответствующее название «нагревание вместо горения» (от англ. heat-not-burn). Температура в таких устройствах достигает, как правило, максимум 350 °C, чего достаточно для пиролитического разложения, при этом уровни вредных и потенциально вредных веществ в среднем на 90–95 % ниже, чем в сигаретном дыме, отсутствуют твердые углеродные частицы [31, 32]; это значимое снижение (93–97 %) касается и канцерогенов (в исследование вошли 15 из 69, те, что классифицируются Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцерогены группы 1) [31].

Многие подвержены заблуждению, что именно никотин вызывает развитие патоморфологических изменений у курящего человека, но это далеко не так. Никотин не несет прямой ответственности за вызываемые курением табака ХОБЛ и другие заболевания легких, рак, болезни сердца. Сокращение употребления табака должно основываться на фундаментальном понимании того, что вред здоровью наносят химические соединения в табачном дыме, т.е. именно смолы и продукты горения вызывают развитие оксидативного стресса, который впоследствии запускает патоморфологический каскад реакций эпителия бронхов и альвеол.

Проведенный анализ аэрозоля электронных систем нагревания табака (ЭСНТ) свидетельствует, что данные системы позволяют снизить уровни токсикантов, влияющих на сердечно-сосудистую, дыхательную и репродуктивную системы, на 92, 92 и 94 % соответственно [24, 31, 33, 34].

С учетом того, что ЭСНТ не производят вторичный дым, воздух помещений, где они применяются, не отличается от воздуха чистых помещений, что, в свою очередь, исключает риск развития болезней, в том числе и ХОБЛ, в результате пассивного курения [35–37].

Представляет особый интерес проведенное F. Ludicke и соавт. в США и Японии 6-месячное многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, далее продленное до 12 мес, среди взрослых здоровых курильщиков с 2 параллельными группами: перешедших на систему THS и полностью прекративших табакокурение.   Изучался потенциал ЭСНТ воздействовать на 8 ключевых патогенетических механизмов формирования болезни (воспаление, оксидативный стресс, метаболизм липидов, свертываемость крови, эндотелиальная функция, легочная функция, генотоксичность) в сравнении с полным прекращением табакокурения. Было скринировано 2556 и включено 1795 табакокурильщиков, из которых 984 были рандомизированы в 3 группы: курящие традиционные сигареты (n = 496), использующие ЭСНТ (n = 488) и прекратившие табакокурение (n = 811). Репрезентативная группа и продление исследования до 12-го месяца позволили изучить клинически важные отдаленные результаты использования ЭСНТ. Результаты исследования продемонстрировали, что все показатели конечных точек наблюдения основной группы (группа ЭСНТ) улучшались аналогично показателям группы прекративших табакокурение. Более того, 5 из 8 маркеров развития воспаления имели статистически значимые (p <0,05) положительные изменения в сравнении с группой продолжающих курение (группа применяющих традиционные сигареты) и были аналогичны показателям группы прекративших табакокурение [38].

Более того, в доклинических исследованиях было выявлено, что морфологические изменения легких были менее выраженными, если легкие подверглись воздействию ЭСНТ, в отличие от дыма сигарет [39].

Все это вызывает определенный оптимизм в прогнозах улучшения состояния здоровья тех курящих, которые не хотят отказываться от табака, но это никак не умаляет того, что единственным способом достижения «благополучия» в этом плане может быть только полный отказ от табакокурения. Таким образом, снижение токсической нагрузки в результате перехода с обычных сигарет на ЭСНТ все еще не гарантирует отсутствия риска развития ХОБЛ и ее прогрессирования, а с ней и пневмофиброза, если этот процесс уже начался [38, 40].

Тем не менее вопрос места ЭСНТ в снижении риска развития ХОБЛ от пассивного курения и ее прогрессирования у активно курящих продолжает широко дискутироваться и должен быть темой отдельных углубленных исследований.

Продолжая тему пневмофиброза и ХОБЛ, необходимо отметить, что у больных с частыми ее обострениями (2 и более за год) и снижением ОФВ1 ниже 50 % может с успехом применяться ингибитор фосфодиэстеразы 4 рофлумиласт (Даксас), относящийся к новому классу противовоспалительных препаратов. Как известно, ингибирование фосфодиэстеразы 4 ведет к повышению уровня внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозят высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухоли, которые играют важную роль в генезе пневмофиброза. Длительное лечение (в течение года) этим препаратом позволяет значительно снизить количество обострений [41].

Следует заметить, что эффективность самой антилейкотриеновой терапии все еще неоднозначна. Так, во всем мире многим пациентам с COVID-19 назначают антиинтерлейкиновую (включая анти-IL-6 и анти-IL-1) терапию при тяжелых заболеваниях. Хотя роль интерлейкина 1 (IL-1) в патогенезе формирования фиброза хорошо описана, и ингибирование IL-1 может предотвратить развитие фиброза после COVID-19, роль блокады IL-6 менее ясна. Хотя IL-6 обычно считается профибротической молекулой, экспериментальные исследования с использованием блеомициновой модели легочного фиброза показали, что ингибирование IL-6 на ранней фазе повреждения легких может способствовать фиброзу, а на более поздних стадиях повреждения в начале фиброзной фазы – уменьшить фиброз [42, 43].

Лечение идиопатического фиброзирующего альвеолита в начальной фазе заключается в применении глюкокортикостероидов, а при выраженном фиброзе назначаются цитостатики с целью замедления прогрессирования заболевания. Включение в комплексное лечение преднизолона или азатиоприна и N-ацетилцистеина в высоких дозах позволяет повысить жизненную емкость легких и значительно улучшить их диффузионную способность.

Еще одним важным направлением в терапии, направленной на подавление фиброзообразования при данном заболевании, является применение тройного ингибитора ангиокиназы нинтеданиба, который способен блокировать рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFRα и PDGFRβ) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфатсвязывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов) и особенно необходима для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза. Кроме того, нинтеданибом ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцитспецифическая протеинтирозинкиназа (Lck) и протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) [44].

У пациентов, которые хорошо переносят препарат, отмечается замедление снижения жизненной емкости легких, что свидетельствует о том, что фиброз у них прогрессирует медленнее, чем у пациентов, которые данный препарат не получают. Нинтеданиб эффективен как на ранних, так и на поздних стадиях болезни. Эффективен он независимо от наличия сотового легкого и значительно снижает риск обострений и смерти. Кроме того, была установлена его эффективность и при коронавирусной инфекции, осложненной ОРДС. Так, в ее фибропролиферативной фазе фиброциты, фибробласты и миофибробласты накапливаются в альвеолярных пространствах, приводя к чрезмерному отложению компонентов матрикса, включая фибронектин, коллаген I и коллаген III. Одним из механизмов, способствующих развитию фибропролиферативного ответа при ОРДС, является механическая вентиляция легких, которая не только индуцирует секрецию TGF-β1, но также активирует синтез коллагена и ингибирует выработку коллагеназы. Ингибирование TGF-β1, иммуно- и фиброзомодулятора, может ослабить эти последствия COVID-19. Нинтеданиб продемонстрировал способность замедлять прогрессирование легочного фиброза. За последние 1,5 года появилось достаточно много публикаций (большей частью от китайских коллег), посвященных перспективам использования этого препарата при COVID-19: в восстановительной фазе он может быть рекомендован пациентам с признаками прогрессирующего фиброза [45].

Учитывая актуальность проблемы распространенности постковидного формирования и прогрессирования легочного фиброза, ведется упорный поиск новых эффективных лекарственных препаратов для его лечения. Особый интерес в этом плане вызывает использование производных гиалуронидазы – ферментов, расщепляющих гиалуроновую кислоту, которая составляет важную часть внеклеточного матрикса и играет значительную роль в фиброзообразовании.

Специфическим субстратом гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, а также их олигосахарид-14) – «цементирующее» вещество соединительной ткани. В результате гидролиза (деполимеризации) уменьшается вязкость гликозаминогликанов, их способность связывать воду и ионы металлов. Как следствие, увеличивается проницаемость тканей, улучшается их трофика, уменьшаются отеки, рассасываются гематомы, повышается эластичность фиброзно-измененных участков. Эффект наиболее выражен на начальных стадиях патологического процесса. Однако препараты на основе гиалуронидазы при парентеральном пути введения быстро инактивируются ингибиторами сыворотки крови. Поэтому был создан препарат Лонгидаза (бовгиалуронидаза азоксимер), обладающий положительными свойствами гиалуронидазы, но более устойчивый во внутренней среде организма. Это стало возможным благодаря связыванию гиалуронидазы ковалентными связями с физиологически активным высокомолекулярным носителем – сополимером N-оксида 1,4-этиленпиперазина. Данная связь повышает устойчивость фермента к действию температуры и ингибиторов, увеличивает его активность и приводит к пролонгированию действия. Более того, сохраняются и фармакологические свойства носителя, обладающего хелатирующей, антиоксидантной, противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Как следствие, бовгиалуронидаза азоксимер способна связывать освобождающиеся при гидролизе гликозаминогликанов ионы железа – активаторы свободнорадикальных реакций, ингибиторы гиалуронидазы и стимуляторы синтеза коллагена – и тем самым подавлять обратную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. Политропные свойства соединения бовгиалуронидаза азоксимер реализуются в выраженном противофиброзном действии, экспериментально доказанном биохимическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями на модели пневмофиброза. Бовгиалуронидаза азоксимер регулирует (повышает или снижает, в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (IL-1 и фактора некроза опухоли альфа), способна ослаблять течение острой фазы воспаления, повышать гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции. Указанные свойства позволяют применять соединение бовгиалуронидаза азоксимер в терапии фиброза легких при COVID-19 на ранних этапах его формирования [46–49]. Более того, влияние Лонгидазы на показатели обмена соединительной ткани было изучено и у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Было установлено, что Лонгидаза практически не влияет на процесс синтеза коллагена, но стимулирует его распад [50].

Дисбаланс в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в пользу усиления первого поддерживает воспаление в легочной ткани, а с ним и фиброзообразование. В связи с этим заслуживают внимания препараты, усиливающие активность системы антиоксидантной защиты. К ним можно отнести витамины С и Е, медь, магний, цинк, железо, играющие роль кофакторов и коферментов цирулоплазмина, каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы [51–53], и N-ацетилцистеин, который, являясь предшественником глутатиона, обладает и непрямыми антиоксидантными свойствами, усиливая активность глутатион-S-трансферазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и ряда других ферментов, участвующих в поддержании баланса в системе «оксиданты–антиоксиданты» Добавление N-ацетилцистеина к преднизолону или азатиоприну у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом в течение 12 мес в высоких (1800 мг/сут) дозах позволяет достоверно увеличить жизненную емкость и диффузионную способность легких [54, 55].

Анализируя этиопатогенетические возможности терапии различных заболеваний, как легочной, так и внелегочной природы, приводящих к пневмофиброзу, можно отметить следующее: научная мысль в решении этой проблемы продвинулась достаточно далеко, и в настоящее время в распоряжении медицины есть практически все виды препаратов и вспомогательных систем, влияющих на разные этапы и звенья генеза фиброза легких. Однако также следует признать, что хотя роль многих из них при одних заболеваниях вполне понятна и хорошо изучена, их же роль при других заболеваниях, также приводящих к пневмофиброзу, все еще не ясна. Более того, нет полной информации о возможных положительных (или отрицательных) эффектах сочетаний тех или иных классов препаратов с антифибринозной активностью. Следует полагать, все это – удел будущих научных исследований.

Литература

1.       Позднякова О.Ю. Использование Лонгидазы для профилактики и лечения пневмофиброза после коронавирусной пневмонии. Методические рекомендации. Ставрополь, 2021. C. 5, 6.

2.       Леншин П.А., Маслова И.О., Леншин А.В. Структурно-функциональные изменения легких у больных хронической почечной недостаточностью по данным зональной рентгеноденситометрии и компьютерной томографии. Бюллетень физиологии и патологии дыхания 2005;(20):15–9.

3.       Спирина Н.Н. Рассеянный склероз и эндотелиальная дисфункция (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Cпецвыпуски 2013;113(10–2):32–42.

4.       Доршакова Н.В., Давыдов С.А. Хроническая обструктивная болезнь легких. Петрозаводск, 1998. C. 5–14.

5.       Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких. Пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина. М.: Издательство «Атмосфера», 2003. С. 11–47.

6.       Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб., 1995. C. 139–149.

7.       Ширинкин С.В., Волкова Т.О., Немова Н.Н. Медицинские нанотехнологии. Перспективы использования фуллеренов в терапии болезней органов дыхания. Петрозаводск: КНЦ РАН, 2009. C. 43–50.

8.       Remick D.G. Pathophysiologic alterations induced by TNF. Int Rev Exp Pathol 1993;134(8):7–25. DOI: 10.1016/b978-0-12-364935-5.50007-9

9.       Зорин В.Л., Зорина А.И., Петракова О.С., Черкасов В.Р. Дермальные фибробласты для лечения дефектов кожи. Гены и клетки 2009;4(4):26–40.

10.   Lee C.M., Park J.W., Cho W.K. et al. Modifiers of TGF-β1 effector function as novel therapeutic targets of pulmonary fibrosis. Korean J Intern Med 2014;29(3):281–90. DOI: 10.3904/kjim.2014.29.3.281

11.   Liu L., Zhou J., Wang Y. et al. Proteome alterations in primary human alveolar macrophages in response to influenza A virus infection. J Proteome Res 2012;11(8):4091–101.

12.   Us D. Cytokine storm in avian influenza. Mikrobiyol Bul 2008;42(2):365–80.

13.   Vanella K.M., Moore B.B. Viruses as co-factors for the initiation or exacerbation of lung fibrosis. Fibrogenesis Tiss Rep 2008;1(1):2.

14.   Baskin C.R., Bielefeldt-Ohmann H., Tumpey T.M. et al. Early and sustained innate immune response defines pathology and death in nonhuman primates infected by highly pathogenic influenza virus. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(9):3455–60. DOI: 10.1073/pnas.0813234106

15.   Kovner A.V., Anikina A.G., Potapova O.V. et al. Structural and functional changes in pulmonary macrophages and lungs of mice infected with influenza virus A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05. Bull Exp Biol Med 2012;153(2):229–32. DOI: 10.1007/s10517-012-1683-y

16.   Demkow U. Immunopathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Pneumonol Alergol Pol 2014;82(1):55–60. DOI: 10.5603/PiAP.2014.0009

17.   Xu Z., Shi L., Wang Y. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020;8(4):420–22. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X17

18.   Мубаракшина О.А. Возможности лечения пациентов с признаками физиологического и функционального дефицита легких после перенесенного COVID-19 (Обзор симпозиума с международным участием на XXXI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания). Терапия 2021;10(52):158–66.

19.   Информационный бюллетень Всемирной Организации Здравоохранения № 339. Доступно по: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/ru.

20.   Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака (GATS) в России. Доступно по: https://www.minzdravsoc.ru/health/habits/12.

21.   Левина Т.В., Краснова Ю.Н. Эпидемиология табакокурения. Сибирский медицинский журнал 2013;(6):5–8.

22.   Герасименко Н.Ф., Заридзе Д.Г., Сахарова Г.М. Здоровье или табак. Цифры и факты. М., 2007.

23.   Левшин В.Ф., Шутикова Н.В. Курение среди медицинских работников. Проблемы управления здравоохранением 2003;(6):87–90.

24.   Амлаев К.Р., Францева В.О., Трегубова Т.Н. Профилактика табакокурения у подростков: некоторые итоги. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2006;(1):39–41.

25.   Амлаев К.Р., Ашихмина М.А., Крылова Е.В. Результаты изучения некоторых аспектов образа жизни молодежи ряда российских городов. Кубанский научный медицинский вестник 2012;(1):8–11.

26.   Амлаев К.Р., Зафирова В.Б., Степанова Е.В. и др. Результаты изучения образа жизни и грамотности молодежи в вопросах здоровья. Профилактическая медицина 2014;(3):40–4.

27.   Амлаев К.Р., Бжезовская М.М. Результаты социологического исследования образа жизни молодежи Ставрополя. Профилактическая медицина 2010;(1):17–21.

28.   Кожевникова Т.Н., Гривас И.В., Помогаев И.В., Малышев В.С. Влияние табакокурения на респираторную функцию у подростков. Доктор.Ру 2017;4(133):8–13.

29.   ВЦИОМ. Курение в России: мониторинг. Доступно по: https://wciom.ru.

30.   Федеральный закон № 15-ФЗ от 23.02.2013 «Об охране здоровья граждан от воздействия окружающего табачного дыма и последствий потребления табака». Доступно по: https://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW;n=142515.

31.   Крыжановский В.Л., Кривонос П.С. Диагностика, лечение и реабилитация больных хронической обструктивной болезнью легких в поликлинике. Медицинская панорама 2011;(9):56–63.

32.   Schaller J.-P., Keller D., Poget L. et al. Evaluation of the Tobacco Heating System 2.2. Part 2: Chemical composition, genotoxicity, cytotoxicity, and physical properties of the aerosol. Regul Toxicol Pharmacol 2016;81:S27eS47.

33.   Pratte P., Cosandey S., Goujon Ginglinger C. Investigation of solid particles in the mainstream aerosol of the Tobacco Heating System THS2.2 and mainstream smoke of a 3R4F reference cigarette. Hum Exp Toxicol 2017;36(11):1115–20. DOI: 10.1177/0960327116681653

34.   Sasso G.L., Schlage W.K., Boué S. et al. The Apoe–/– mause model: a suitable to study cardiovascular and respiratory disease in the context of cigarette smoke exposure and harm reduction. J Transl Med 2016;14(1):146. DOI: 10.1186/s12967-016-0901-1

35.   Бабак С.Л., Горбунова М.В., Малявин А.Г., Шашенков И.В. Концепция снижения вреда от табака: прошлое, настоящее, будущее. Архив внутренней медицины 2021;11(6):405–15.

36.   Mitova M.I., Campelos P.B., Goujon-Ginglinger C.G. et al. Comparison of the impact of the Tobacco Heating System 2.2 and a cigarette on indoor air quality. Regul Toxicol Pharmacol 2016;80:91–101. DOI: 10.1016/j.yrtph.2016.06.005

37.   Mitova M.I., Campelos P.B., Goujon-Ginglinger C.G. et al. Air quality assessment of the Tobacco Heating System 2.2 under simulated residential conditions. Air Qual Atmos Health 2019;12(7):807–23. DOI: 10.1016/j.yrtph.2016.06.005

38.   Lüdicke F., Ansari S.M., Lama N. et al. Effects of switching to a heat-not-burn tobacco product on biologically relevant biomarkers to assess a candidate modified risk tobacco product: A randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019;28(11):1934–43. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0915

39.   Nordlund M., Picavet P., Maeder S. et al. Scientific substantiation of the absence of Environmental Tobacco Smoke ETS) emission during use of the Electrically Heated Tobacco System (EHTS). Version 1.0. Available at: https://www.pmiscience.com/content/dam/pmiscience/en/publications/reports/pdf/scientific_substantiation_of_the_absence_of_ets_emission_during_use_of_the_ehtsbe80ae852f88696a9e88ff050043f5e9.pdf.

40.   Blaine Ph., Szostak J., Titz B. et al. A six-month systems toxicology inhalation/cessation study in ApoE−/− mice to investigate cardiovascular and respiratory exposure effects of modified risk tobacco products, CHTP 1.2 and THS 2.2, compared with conventional cigarettes. Food Chem Toxicol 2019;126:113–41. DOI: 10.1016/j.fct.2019.02.008

41.   Pisinger C., Dagli E., Filippidis F.T. et al. ERS Tobacco Control Committee, on behalf of the ERS. ERS and tobacco harm reduction. Eur Respir J 2019;54(6):1902009. DOI: 10.1183/13993003.02009-2019

42.   РЛС России. Даксас. Доступно по: https://www.rlsnet.ru/drugs/daksas-41530.

43.   Xu X., Han M., Li T. et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA 2020;117(20):10970–5. DOI: 10.1073/pnas.2005615117

44.   George P.M, Wells A.U., Jenkins R.G. Pulmonary fibrosis and COVID-19: The potential role for antifibrotic therapy. Lancet Respir Med 2020;8(8):807–15. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30225-3

45.   РЛС России. Варгатеф. Доступно по: https://www.rlsnet.ru/drugs/vargatef-66311.

46.   Хамитов Р.Ф., Жестков А.В., Визель А.А., Федотов В.Д. Исходы COVID-19: возможности медикаментозного лечения. Вестник современной клинической медицины 2021;14(5):104–9.

47.   Игнатова Г.Л., Антонов В.Н. Использование препарата Лонгидаза для предупреждения постковидных осложнений. Челябинск, 2021. C. 6–8.

48.   РЛС России. Лонгидаза. Доступно по: https://www.rlsnet.ru/drugs/longidaza-25932.

49.   Некрасов А.В., Иванова А.С., Пучкова Н.Г. Принципы разработки Лонгидазы – фармакологического средства для лечения заболеваний, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (тезисы докладов). 2005. C. 688.

50.   Некрасов А.В., Иванова А.С., Пучкова Н.Г. Лонгидаза – современный подход в лечении заболеваний, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани. Signatura 2006;(1):43–52.

51.   Голомедова, А.В. Лонгидаза в комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2010. 22 c.

52.   Новоженов В.Г., Белоногов М.А., Теселкин Ю.О. и др. Хронический обструктивный бронхит: некоторые аспекты патогенеза и особенности клинического течения. Терапевтический архив 1996;(3):58–62.

53.   Трубников Г.А., Журавлев Ю.И. Антиоксиданты в комплексной терапии больных хроническим бронхитом. Российский медицинский журнал 1998;(2):38–41.

54.   Ширинкин С.В. Микроэлементы и их роль в патогенезе пневмонии. Пульмонология 2003;(4):104–8.

55.   Чикина С.Ю. Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология 2011;(1):17–22.