В текущем году EAU по-прежнему считает фокальную терапию экспериментальным подходом, который может использоваться/изучаться только в рамках клинических исследований. Данная позиция отражена в документе Focal Therapy in Primary Localised Prostate Cancer: The European Association of Urology Position in 2018, опубликованном в июльском номере European Urology.

Основной аргумент, обозначенный в Position Paper, — это исследование ProtecT, по результатам которого не существует различий в 10-летней раково- специфичной выживаемости при активном наблюдении, радикальной простатэктомии или лучевой терапии у пациентов низкого и промежуточного риска прогрессирования РПЖ.

А так как большинство исследований по фокальной терапии проведено с участием пациентов, которые могли бы быть кандидатами для активного наблюдения, то и фокальную терапию нужно проспективно сравнить с активным наблюдением. Сейчас лишь фотодинамическая терапия изучена в сравнении с активным наблюдением в рандомизированных клинических исследованиях высокой степени доказательности (Azzouzi et al., Lancet Oncology, 2016).

— Аргумент понятен и обоснован,—отмечает проф.Б.Я.Алексеев, отвечая на вопрос о собственном отношении к месту фокальной терапии. — Я думаю, что время для широкого клинического применения фокальной терапии еще не настало: слишком много различных подходов и нет стандартизированных или хотя бы шаблонных методик, соответственно, действительно желательно провести рандомизированные клинические исследования.

В European Urology в ответ на такую позицию EAU появилась статья Rafael Sanchez- Salas, в которой автор отмечает, что столь беспощадные требования к фокальной терапии будут лишь мешать научному и клиническому прогрессу.

— Стоит понимать, что любое мультицентровое исследование будет связано с большим влиянием уровня подготовки специалиста. Как и любое исследование по хирургии, исследование по фокальным методам лечения будет зависеть от рук специалиста. Поэтому я сомневаюсь, что такое исследование будет проведено проспективно, и думаю, что фокальная терапия займет свою нишу в рекомендациях при накоплении опыта.

Комментируя обращение Rafael Sanchez-Salas, проф. Henk G. van der Poel в интервью УС сохранил категоричность и беспощадность. Он отметил, что система здравоохранения должна принимать решения, обоснованные доказательной медициной.

— Это условие действительно в отношении лекарственных средств, почему оно не должно действовать при лечении хирургическими или аблативными методами? Поскольку новые хирургические методы лечения едва ли ограничены строгими правилами регулирования, то слишком мало качественных и полезных исследований проводится в отношении нелекарственных методов лечения, — отметил Henk G. van der Poel в интервью УС. — Это затрудняет прогресс в этой области, поскольку неэффективные методы лечения могут оставаться в клинической практике. Выполнение надлежащих клинических исследований, сравнивающих новые и существующие методы лечения, — это единственный вариант прогрессивного развития.

По словам Henk G. van der Poel, внедрение любого нового метода фокальной терапии без надлежащих сравнительных исследований — это трата денег, сопряженная с риском для жизни и здоровья пациента.

Не помеха

Position Paper не является регламентирующим документом и административно не ограничивает врачей.

— Ничто не мешает продолжать проводить фокальную терапию и накапливать опыт, — комментирует проф. Б. Я. Алексеев. — Ситуация с фокальной терапией сейчас такая же, как и со многими другими методами лечения, которые вошли в рекомендации и широкую клиническую практику не благодаря рандомизированным клиническим исследованиям, а в силу опыта.

Однако к позиции EAU стоит прислушаться. Она отражает многие практические аспекты фокальной терапии и дает ориентиры для здравого отношения к существующим методам фокального лечения. В частности, для широкого распространения фокальной терапии должна быть уверенность в том, что при аблации корректно используются методы визуализации и фокальная терапия действительно остается фокальной. Для РФ уверенность в этом — существенная проблема. Нередко под фокальной терапией врачи подразумевают гемиаблацию железы или же проводят ее без данных МРТ и фьюжн-биопсии, что компрометирует точность локального воздействия.

— Доступность МРТ стала выше, и инструментально клиники более или менее подготовлены к применению фокальных методов аблации, — отмечает проф. Б. Я. Алексеев. — По моим наблюдениям, возрастает уровень компетентности врачей. Однако готовность специалистов достаточно разнородная. И хотя полностью нивелировать ситуацию не удастся, все же стремиться к этому стоит. Как уже было отмечено в материале «Понять радиолога», опубликованном в УС-2/2018, степень разногласий между специалистами в оценке заболевания ниже в экспертных центрах. И мировые лидеры отмечают, что если онкоуролог умеет читать и оценивать радиологические данные, то точность оценки заболевания и согласованность между специалистами значимо возрастают.

— Да, специалисты, занимающиеся проведением фокальной терапии должны понимать и даже самостоятельно уметь выставлять оценку PI-RADS v2, — отмечает проф. Б. Я. Алексеев. — В РФ радиологи освоили систему PI-RADS v2 и регулярно проводятся совместные школы онкоурологов и радиологов, что, безусловно, подготавливает медицинское сообщество к разумному применению фокальных методов лечения.

Пациент

Ранее считалось, что фокальная терапия подходит пациентам низкого риска. Сейчас она рассматривается как вариант лечения тех, для кого наблюдение недостаточно, а радикальное лечение — избыточно.

— Несколько консенсусных мнений существует по поводу выбора пациента для фокальной терапии, — отмечает проф. Henk G. van der Poel. — В идеальной ситуации должны быть соблюдены следующие условия: неметастатический РПЖ, наличие визуализируемой при мпМРТ опухоли диаметром <1 см, сумма баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4, ISUP 2), ожидаемая продолжительность жизни более 10 лет.

Диагноз должен быть подтвержден при расширенной биопсии, предпочтительно — проведенной промежностным доступом с использованием решетки для брахи-/ криотерапии и взятием материала из большого числа точек (в среднем — 1 столбик на 1 см3 ткани).

— Ограничением для проведения фокальной терапии может стать объем предстательной железы, — отмечает проф. Б. Я. Алексеев. — Для методов аблации, проводимых промежностным доступом, объем предстательной железы обычно не превышает 70 см3, при большем объеме железы фокальной терапии мешают лобковые кости.

— Также ограничения или противопоказания могут быть связаны с локализацией опухолевого процесса, — отмечает проф. Henk G. van der Poel. — Не все методы аблации равно применимы при любой локализации. Например, при расположении опухоли ближе к передней поверхности простаты проблематичным будет использование трансректального HIFU, тогда как поражения, затененные лобковой костью, будут менее подходящими для фокальной брахитерапии.

Рекомендации, связанные с выбором метода аблации в зависимости от локализации опухолевого процесса, отражены в согласительном документе, опубликованном European Section of Urotechnology (ESUT) в текущем году в Prostate Cancer and Prostatic Diseases. На плакате, приложенном к номеру УС, данные положения отражены графически.

Однако в 60–90 % случаев РПЖ мультифокален и не все сателлитные поражения безобидны. Современные возможности визуализации не позволяют выделить участки наиболее агрессивного онкологического потенциала, но такими могут оказаться и небольшие поражения с Глисоном не более 6, то есть расцениваемые как клинически незначимый рак. Этот факт также рассматривается EAU как аргумент не в пользу повсеместного применения фокальной терапии.

— Да, в первую очередь кандидатом для лечения фокальными методами должен быть пациент с одним очагом или по крайней мере с поражением одной доли, — отмечает проф. Б. Я. Алексеев. — Но это не означает, что пациентам
с мультифокальным поражением должно быть отказано в проведении органосохраняющего лечения.

После фокальной терапии

Слабой стороной фокальной терапии остается отсутствие критериев, предназначенных специально для контроля за пациентом после лечения фокальными методами. Для выявления биохимического рецидива используются Phoenix criteria или Stuttgart criteria, которые изначально не предназначены для этого.

— Они разработаны для наблюдения после лучевой терапии, когда облучается вся ткань предстательной железы, — продолжает проф. Б. Я. Алексеев. — То есть при полном облучении происходит подавление не только опухолевой ткани,
но и здоровой части железы. Соответственно, при фокальной терапии нет и не может быть столь же глубокого снижения ПСА, как при тотальном облучении. А значит, ориентироваться по снижению ПСА, как и по нарастанию его уровня, нельзя. На настоящий момент критерии не разработаны, поэтому мы ориентируемся и будем ориентироваться на данные МРТ.

В июне текущего года в World J Urol опубликованы обзор и консенсусное мнение по вопросу наблюдения после лечения фокальными методами — Surveillance after prostate focal therapy (Tay K. J. et al., 2018). Согласно представленной статье, мпМРТ должна выполняться в период 3–6 мес, 12–24 мес и 5 лет после проведения фокальной терапии. Таргетная биопсия зоны фокального воздействия должна быть проведена в течение 3–6 мес после терапии, в этот же период должна быть проведена фьюжн-биопсия других подозрительных участков, выявленных при мпМРТ. Дополнительно системная биопсия должна быть проведена в период 12–24 мес и через 5 лет после фокальной аблации.

При гистологическом описании все изменения должны контролироваться, и в сомнительной ситуации должны быть использованы дополнительные молекулярные маркеры. При длительном наблюдении в зоне лечения допустимо наличие опухоли небольшого объема с оценкой 3 + 3 (Prognostic grade group [PGG] 1) или очень малого объема (<0,2 см3 или <7 мм в диаметре) с оценкой 3 + 4 (PGG 2). Наличие опухолей с более значимыми характеристиками должно быть основанием для начала лечения. А любой клинически значимый рак, выявленный за пределами зоны лечения, должен быть пролечен как рак de novo.

В документе отмечено, что один или два хорошо очерченных очага клинически значимого рака могут быть подвергнуты эрадикации аблативными методиками с целью удержать пациента в группе активного наблюдения. Таким образом, решающим становится мнение эксперта. В вопросе возможного проведения повторной фокальной терапии также нет шаблонных решений.

— Да, конечно, многие исследования показали возможность повторного проведения фокальной терапии, — отмечает проф. Henk G. van der Poel.

Отвечая на вопрос о том, каким пациентам можно провести фокальную терапию повторно, проф. Б. Я. Алексеев отмечает, что это могут быть пациенты, все еще желающие не компрометировать качество жизни радикальным лечением, или же, напротив, те, кому радикальное лечение противопоказано в силу сопутствующих заболеваний или возраста.

— При принятии решения о повторной фокальной терапии необходимо оценить период удвоения ПСА, размеры очага и оценку по шкале Глисона при повторной биопсии, — обращает внимание проф. Б. Я. Алексеев. — Если рецидив не больше исходного очага, оценка по Глисону не выросла, то можно пробовать повторно применить фокальные методы аблации.

— Кроме того, показана результативность сальважной терапии всей железы после предшествовавшей фокальной терапии (World J Urol. 2015 Jul;33 (7):965-71), — продолжает проф. Henk G. van der Poel. Отмеченное им важно, так как, согласно EAU, возможная сальважная терапия или последующее лечение не должны быть скомпрометированы предшествующей фокальной терапией.

Заключение

Высказав мнение о месте фокальной терапии, EAU не исключила ее из арсенала онкоурологов, а очертила круг специалистов и клиник, которые могут применять данный вид лечения. Фокальная терапия может быть предложена тщательно отобранным пациентам, которые после лечения не исчезнут из поля зрения специалиста. Сама же клиника должна обладать полным спектром диагностических лечебных методик и быть готова своевременно изменить ход лечения.