Акушерам-гинекологам хорошо известна связь между дефектами нервной трубки (ДНТ) плода и гипергомоцистеинемией вследствие дефицита фолатов, а также защитное действие фолиевой кислоты (ФК) в отношении других пороков развития. Ее прием рекомендуется на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре беременности. Однако ВОЗ и международные профессиональные сообщества настаивают на приеме ФК на протяжении всего периода гестации и 4–6 недель послеродового периода либо в течение всего времени грудного вскармливания. Какими же уникальными свойствами обладает ФК и какие другие осложнения беременности она способна предотвратить?

БИОЛОГИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

ФК необходима для создания и поддержания в здоровом состоянии новых клеток, поэтому ее наличие особенно важно в периоды быстрого развития организма — на стадии внутриутробного развития и в раннем детстве. Эритроцитарные клетки-предшественницы, вызревающие в костном мозге, при ее недостатке увеличиваются в размере и образуют мегалобласты, что приводит к мегалобластной анемии.

Фолиевая кислота (точнее, ее метаболиты) участвует в процессах репликации нуклеиновых кислот, синтезе белков, гисто- и органогенезе плода, репарации хромосом — восстановлении повреждений и разрывов молекул ДНК при нормальном внутриклеточном синтезе или в результате воздействия физических/химических агентов.

Высокий уровень гомоцистеина на ранних сроках гестации в условиях дефицита ФК согласуется с гипотезой о том, что гипергомоцистеинемия ведет к поражению сосудистой плацентарной системы (дисфункция эндотелия), а также росту частоты потери беременности (ОР = 2,1; 95 % ДИ: 1,2–3,6), низкой массы тела ребенка при рождении (OР = 2,0; 95 % ДИ: 1,2–3,3), преэклампсии (ОР = 2,7; 95 % ДИ: 1,4–5,0) и отслойки плаценты (ОР = 3,1; 95 % ДИ: 1,6–6,0) (Dodds L. et al., 2008; Vollset S.E. et al., 2000).

Масса тела ребенка при рождении имеет положительную корреляцию (r = 0,512) с содержанием ФК и витамина B₁₂ в крови матери на протяжении III триместра беременности (ОШ = 11,0; 95 % ДИ: 4,81–25,15 для дефицита ФК, ОШ = 4,1; 95 % ДИ: 1,67–10,0 — для дефицита В₁₂). Скорректированное ОШ для низкого значения этого показателя увеличивается на 1,5 % на каждую единицу снижения фолата сыворотки (Ahmed A. et al., 2011).

РЕКОМЕНДУЕМАЯ СУТОЧНАЯ НОРМА ПОТРЕБЛЕНИЯ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

В последние годы многие нормы содержания микронутриентов, включая соединения ФК, в рационе и пищевых добавках были уточнены. ВОЗ заметно снизила дозу необходимого количества фолатов: для лиц старше 11 лет она составляет 200 мкг/сут, для беременных — 400 мкг/сут (табл. 2). Именно столько фолиевой кислоты рекомендуется принимать и российскими нормативными документами (2008)¹. Большие дозы (4–5 мг) показаны женщинам для профилактики повторных рождений детей с ДНТ. Это положение было основано на результатах рандомизированного контролируемого исследования, проведенного в 1991 г. Однако в 2018 г. была опубликована статья Dolin C.D. с соавт. (США), в которой утверждается, что по последним данным при более высоких дозах (выше 1 мг) абсорбция ФК не повышается, в связи с чем поступление ее в организм увеличиваться не может. Авторы предлагают клиницистам пересмотреть свою зависимость от этой устаревшей рекомендации и следовать установленным нормам приема 400 мкг/сут для всех пациенток или 800 мкг в сочетании с оценкой фолатного статуса для женщин с известным риском (ДНТ в анамнезе).

Добавки 400 мкг ФК во время беременности снижают:

• на 13 и 31 % — частоту преждевременных родов при приеме ФК до зачатия и при высоком ее уровне в крови в III триместре соответственно (ОШ = 0,87; 95 % ДИ: 0,84–0,91, ОШ = 0,59; 95 % ДИ: 0,36–0,94) по данным систематического обзора и метаанализа (25 РКИ, когортные и «случай–контроль», n = 562 068) (Li B. et al., 2019);

• на 15 % — частоту рождений детей с низкой массой тела (ОШ = 0,85; 95 % ДИ: 0,80–0,90) по результатам популяционного исследования 2017 г. с участием 200 589 беременных женщин (Li N. et al., 2017);

• на 71 % — риск аномалий плода по сравнению с отсутствием лечения, приемом плацебо или микроэлементов (без ФК) (ОШ = 0,29; 95 % ДИ: 0,15–0,56) по итогам систематического обзора и метаанализа (4 РКИ, n = 7110) (De-Regil L.M. et al., 2015);

• на 30 % — риск преэклампсии (ОР = 0,7; 95 % ДИ: 0,53–0,93, р = 0,01) в составе поливитаминов по результатам систематического обзора и метаанализа (1 РКИ и 13 когортных исследований, включавших 160 562 и 149 320 женщин) (Liu C. et al., 2018);

• на 20 % — риск самопроизвольного выкидыша (ОР = 0,8; 95 % ДИ: 0,71–0,90) по данным РКИ (n = 2756) (Gaskins A.J. et al., 2014).

ФОЛАТ, ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА, МЕТАФОЛИН

Фолат — общее название группы химически родственных соединений на основе структуры ФК. Пищевой фолат — это производное тетрагидрофолата. Животные и человек получают его с пищей либо благодаря синтезу микрофлорой кишечника. В значимых количествах эти вещества содержатся в зеленых листовых овощах, некоторых цитрусовых, бобовых, хлебе из муки грубого помола, дрожжах, печени. Среднее потребление фолатов с пищей женщинами (Европа, n = 2009) составляет 156,3 мкг/сут при суточной потребности 200 мкг для небеременных (Partearroyo T. et al., 2017).

Фолиевая кислота — синтетическая пищевая добавка, которая присутствует в искусственно обогащенных (фортифицированных) пищевых продуктах и фармацевтических БАД. Фолат, поступающий с пищей, и ФК изначально неактивны и нуждаются в биологической трансформации с образованием активных метаболитов. При этом ФК сначала должна быть преобразована в дигидрофолат (ДГФ), а затем в тетрагидрофолат (ТГФ) посредством ферментативного восстановления — процесса, катализируемого ферментом ДГФ‑редуктазой (ДГФР). После этого из ТГФ может образовываться биологически активный L-метилфолат с помощью метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР).

Продуктами метаболизма ФК являются и другие фракции фолатов (10-формилгидрофолат, 5,10-метилентетрагидрофолат — 5,10-МТГФ и др.), участвующие в образовании ДНК, обменных процессах, производстве метионина из гомоцистеина, делении клеток. Биодоступность фолиевой кислоты варьирует от 30 до 98 %.

Метафолин (или кальциевая соль L-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, L-5 МТГФ) — активная форма восстановленного фолата, циркулирующего в плазме. Эта молекула непосредственно вступает в метаболический процесс и участвует в цикле обезвреживания гомоцистеина и синтезе метионина. Биодоступность метафолина составляет 100 %, а пиковая концентрация в 7 раз выше по сравнению с ФК независимо от генотипа (NB!).

Особенности метаболического действия фолиевой кислоты и метафолина в организме представлены в табл. 1.

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА

Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, играющего ключевую роль в обмене ФК. Дефицит МТГФР ведет к снижению метилирования ДНК и избыточному накоплению гомоцистеина — промежуточного продукта синтеза метионина, что связано с дефектами развития плода, прежде всего незаращением нервной трубки. Кроме того, в случае сниженной активности энзима во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.

От 40 до 60 % населения имеют полиморфизмы генов, нарушающие превращение ФК в ее активную форму L-метилфолат. Гетерозиготная форма полиморфизма MTHFR встречается с частотой 56 %, гомозиготная — 16 %. Однако в рутинной практике исследование характера экспрессии генов фолатного цикла, как и определение содержания гомоцистеина в сыворотке у беременных, НЕ рекомендуется.

Учитывая высокую распространенность явления полиморфизма в общей популяции и опасения по поводу сниженной концентрации метилфолата, новые исследования в данной области были сосредоточены на изучении добавок именно этого вещества (а не фолиевой кислоты) в качестве средства профилактики осложнений, связанных с дефицитом фолатов.

ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ МЕТАФОЛИН АЛЬТЕРНАТИВОЙ ФОЛИЕВОЕЙ КИСЛОТЕ?

По мнению ряда исследователей, носители определенных генетических полиморфизмов, связанных с особенностями метаболизма, или имеющие сниженную абсорбцию фолата могут извлечь большую выгоду при приеме 5-МТГФ вместо ФК. В суточной дозе 208 мкг (эквивалент 200 мкг ФК) 5-МГТФ показал такую же эффективность снижения уровня гомоцистеина, как и ФК в дозе 400 мкг/сут, у гомозиготных пациенток, а дозы 5-МГТФ 416 и 208 мкг одинаково эффективны. Концентрация фолата в эритроцитах увеличивается в большей степени после приема 5-МТГФ по сравнению с ФК (Lamers Y. et al., 2006); при этом сохраняется длительный (на протяжении 6 мес) эффект после прекращения лечения у женщин с гетерозиготным полиморфизмом (Litynski P. et al., 2002).

Метафолин является альтернативой ФК в профилактике ДНТ плода, однако, учитывая важную роль других метаболитов, он не может рассматриваться как единственный источник фолатов.

Stacey J. Bell (Бостон, США) советует «назначать витамины для беременных, содержащие L-метилфолат вместе с фолиевой кислотой, женщинам с семейным и индивидуальным анамнезом дефектов нервной трубки или для профилактики других осложнений на протяжении всей беременности» (2011).

ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА И МЕТИЛФОЛАТ В СОСТАВЕ ПОЛИВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ

В первой половине ХХ в. были открыты все известные к настоящему времени витамины — около 20. Из 92 природных элементов 81 обнаружен в организме человека, 36 имеют клиническое значение, при этом 15 являются «эссенциальными». В 1930-х гг. были созданы первые поливитаминно-минеральные комплексы (ПВМК). Однако в 2010 г. Консультативный комитет по диетическим руководствам (США) отметил, что данных, позволяющих рекомендовать такие препараты для здоровой популяции, на данный момент недостаточно, подчеркнув тем не менее ценность некоторых из них для групп риска. ВОЗ (2016) считает нецелесообразным добавление нескольких микроэлементов для улучшения материнских и перинатальных исходов и определяет необходимость дополнительных исследований. В частности, не было доказано влияние на исходы беременности витаминов А, Е, С, цинка, марганца, хрома и др. Более того, безопасность многих из них не доказана и их использование во время беременности не рекомендуется FDA. Осторожность в отношении широко распространенного рутинного приема сложных витаминно-минеральных комплексов является оправданной (ACOG, 2015).

Однако, с другой стороны, следует учитывать, что дефицит фолата обычно сочетается с недостатком других микронутриентов из-за его сильной связи с плохим питанием и мальабсорбцией (National Institute of Health, 2020). Анализ литературы показал, что большинству беременных показан комплекс из 6 витаминов и 2 микро/макроэлементов — фолаты (ФК + метафолин 1:1), витамины В₁₂, В₆, В₂, витамин D, Омега-3 ПНЖК (докозагексаеновая кислота), йод (калия йодид). Также продемонстрировано, что защитный эффект ФК в присутствии других витаминов (B₁, B₂, B₅, C и никотинамид) повышается на 20% благодаря синергизму их действия (Громова О.А. и др., 2018).

Кальций рекомендуется дополнительно назначать при высоком риске преэклампсии.

В то же время «лишние» микроэлементы могут нарушать стабильность витаминов, так как катализируют их разрушение (ФК, пиридоксина гидрохлорид, холекальциферол, эргокальциферол). Кроме того, может иметь место антагонизм между составляющими ПВМК (кальцием и магнием), в том числе вследствие окислительно-восстановительных реакций.

Академик В.Н. Серов также подчеркивает: «Как правило, у женщин детородного возраста и беременных встречаются не дефицит одного витамина, а полигиповитаминозные состояния. Поэтому целесообразен прием не отдельных веществ, а их комплексов» (2017).

Оптимальный способ дотации фолатов при беременности — комбинация метафолина с синтетической ФК (1:1), необходимых витаминов и минералов в препаратах Фемибион^® Наталкер I и II, не содержащих микронутриенты с недоказанной эффективностью, а также компоненты, назначение которых не рекомендовано. 

---------------------------------------------------------------

1. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. МР 2.3.1.2432-08. https://www.rospotrebnadzor.ru/