GD2-направленная иммунотерапия у пациентов с нейробластомой группы высокого риска

GD2‑направленная иммунотерапия с использованием специфических моноклональных антител (СМАТ) активно исследовалась в качестве потенциального терапевтического подхода с 1980‑х годов. Применяется в медицинской практике с 1985 года у пациентов с нейробластомой (НБ). Представляем успешный опыт применения анти-­GD2 СМАТ у детей на этапе индукционной химиотерапии (ХТ) и их дальнейшего использования при рефрактерном течении НБ.

САМАЯ ЧАСТАЯ 

НБ—самая частая экстракраниальная солидная опухоль детского возраста с частотой встречаемости 7–8 % от всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей. Несмотря на интенсивную мультимодальную терапию результаты долгосрочной выживаемости в группе пациентов высокого риска остаются неудовлетворительными. Поэтому главным предметом исследований различных международных кооперативных групп является поиск наиболее эффективных схем терапии подобных больных. Изучение молекулярных механизмов позволило значительно продвинуться в понимании биологии НБ, а также определило место молекулярных маркеров в терапевтических подходах. Одним из наиболее знаковых событий, позволивших достоверно улучшить результаты терапии пациентов с НБ высокого риска, стало внедрение иммунотерапии специфическими анти-­GD‑2 моноклональными антителами. Эффективность GD2‑направленной иммунотерапии была продемонстрирована сначала в доклинических, а затем и в серии крупных клинических международных исследований. Современные стратегии лечения НБ включают иммунотерапию анти-­GD‑2 моноклональными антителами в качестве стандартной опции лечения пациентов из группы высокого риска на этапе постконсолидации. 

Наиболее перспективное направление сегодня—это использование комбинированной химиоиммунотерапии на более ранних этапах лечения первичных пациентов. Кроме того, активно изучается и в ряде исследований уже продемонстрирована эффективность комбинированной химиоиммунотерапии в лечении пациентов с рефрактерными и (или) рецидивирующими формами НБ. 

АНТИ-GD2 МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА 

1. Химерное моноклональное антитело ch14.18/SP2.0 (динутуксимаб, dinutuximab)
2. Химерное моноклональное антитело ch14.18/CHO (динутуксимаб-бета, dinutuximab-beta)
3. Гуманизированные моноклональные антитела hu14.18K322A и  hu3F8 (накситамаб, naxitamab) 

В РФ сегодня применяется химерное моноклональное антитело ch14.18/CHO (динутуксимаб-бета), а обеспечение данным препаратом осуществляется через благотворительный фонд «Круг добра». 

КОМУ ПОКАЗАНО 

1. Первичные пациенты с НБ из группы высокого риска в рамках индукционной ХТ для улучшения ответа на индукционном этапе терапии, принимая во внимание, что ответ на нее относится к важным прогностическим факторам, влияющим на  общую и  бессобытийную выживаемость. 
Критерии включения:
• возраст — 18 месяцев и старше;
• отсутствие прогрессирования основного заболевания после двух курсов химиотерапии.

2. Первичные пациенты с НБ из группы высокого риска в рамках постконсолидирующей терапии.
Критерии включения:
• возраст — 12 месяцев и старше;
• ответ на индукционную ХТ (частичный и выше);
• миелоаблятивная терапия и трансплантация стволовых клеток. 

3. Рефрактерное/рецидивирующее течение НБ.
Критерии включения:
• при наличии и (или) отсутствии резидуальной болезни;
• возможно повторное применение при возникновении рецидива основного заболевания. 

ПРИМЕРЫ ИЗ ПРАКТИКИ 

Случай 1. У мальчика трех лет десяти месяцев заболевание манифестировало с развития параплегии (невозможность встать на ноги). На фоне проводимой терапии глюкокорти костероидами (дексаметазон 0,15 мг/кг/сутки в течение 3 дней) и антибактериальной терапии отмечалась положительная динамика в виде купирования неврологической симптоматики. По данным КТ/МРТ визуализирована опухоль заднего средостения справа с распространением в брюшную полость, размерами 6,0 х 6,7 х 9,3 мм (V 195,5 см3 ). 

Комплексное дообследование включало:
• Онкомаркеры: НСЕ — 573 нг/мл, ЛДГ — 766,0 Ед/л.
• Трепанобиопсия из двух точек и цитологическое исследование костного мозга из четырех точек: морфологическая картина соответствует метастазу НБ. Тотальное замещение опухолевыми элементами ЗНО негемопоэтической природы, вероятнее всего нейробластомы.
• ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ): выявлена активная опухолевая ткань в заднем средостении (пре- и паравертебрально на уровне Th8–11), по плевре—S10 правого легкого, во внутригрудных (парааортальных и паратрахеальных) и ретрокруральных лимфатических узлах, в костном мозге.
• Цитогенетическое исследование ткани опухоли: амплификации MYCN, делеции 1р и 11q не выявлены. 

На основании проведенного дообследования установлен диагноз: «низкодифференцированная НБ заднего средостения справа с распространением в брюшную полость, 4‑я стадия по INSS (метастатическое поражение костного мозга, плевры слева, внутригрудных и ретрокруральных лимфатических узлов). M стадия по INRGSS. Группа высокого риска». 

Инициирована терапия по модифицированному протоколу GPOH NB 2004. После двух курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме № 5 и № 6 по данным МРТ/КМП и трепанобиоспии костного мозга отмечалась положительная динамика в виде сокращения первичной опухоли на 62 %, а также количества и размеров метастатических очагов, сохранение в одной точке единичных опухолевых клеток. 

С 3‑го курса начата химиоиммунотерапия с анти-­GD2 моноклональным антителом (динутуксимаб-бета) из расчета 10 мг/м2 один раз в сутки в течение 5 дней, всего 4 цикла. После 3‑го курса ПХТ повторно выполнена КМП и трепанобиопсия костного мозга—опухолевые клетки в костном мозге не обнаружены. 

При контрольном обследовании после четырех курсов ПХТ и двух циклов GD2‑направленной иммунотерапии отмечалась дальнейшая положительная динамика в виде сокращения первичной опухоли на 77 %. Следующим этапом выполнено хирургическое лечение в объеме тотального удаления опухоли заднего средостения. Гистологически опухоль представлена ганглионейробластомой. 

Из нежелательных явлений (НЯ) на первых двух циклах применения динутуксимаба-бета зафиксированы синдром системной капиллярной проницаемости (2‑й степени), сухой кашель (1‑й степени), гематологическая токсичность (3‑й степени), кожные проявления — аллергическая сыпь (2‑й степени). 

По данным контрольного обследования — ПЭТ/КТ с ФДГ, МРТ, КМП и трепанобиопсии костного мозга после шести курсов ПХТ и четырех циклов GD2‑направленной иммунотерапии установлен полный ответ. С учетом достигнутого ответа на индукционной терапии планируется проведение этапов консолидации ремиссии и постконсолидации (5 циклов динутуксимаба-бета в монорежиме). 

Случай 2. Мальчику 4,5 года установлен клинический диагноз: «недифференцированная НБ забрюшинного пространства, 4‑я стадия по INSS (метастатическое поражение костного мозга, костей скелета, забрюшинных лимфоузлов)». Амплификация MYCN не выявлена, делеции 1р36 и 11q23. Группа высокого риска. 

Пациенту проведена мультимодальная терапия, включающая интенсивную ХТ согласно модифицированному протоколу COG ANBL 0532 — 5 курсов ПХТ, хирургическое лечение (частичное удаление опухоли, исходящей из правого надпочечника). По результатам контрольного обследования установлен очень хороший частичный ответ (нивелирование метастатических очагов, санация костного мозга, сохранение остаточной первичной опухоли 2,2 х 2,0 х 1,5 см (V = 3,45 см3 ). В дальнейшем проведена 131I-МЙБГ-терапия (метайодбензилгуанидин), ВДХТ с ауто-­ТГСК, дистанционная конформная лучевая терапия на область первичной распространенности опухоли с бустом на остаточный опухолевый компонент (СОД 36 Гр). Через 10 мес от окончания терапии по данным контрольного обследования с 123I-МЙБГ-сцинтиграфией установлено прогрессирование заболевания с метастатическим поражением левой седалищной кости и области малого вертела левой бедренной кости, остаточная первичная опухоль без динамики. 

Проведено 8 курсов противорецидивной ПХТ по схеме «иринотекан/темодал». После 4‑х курсов по данным 123I-МЙБГ-сцинтиграфии патологические очаги не определялись. Учитывая прогрессию заболевания в ранние сроки после окончания лечения, а также неблагоприятный прогноз, принято решение об иммунотерапии анти-­GD2 моноклональными антителами (динутуксимаб-бета) в качестве дополнительного элемента мультимодального подхода. 

Проведено 5 циклов иммунотерапии из расчета 10 мг/м2 динутуксимаба-бета один раз в сутки в течении 10 дней. По данным контрольного обследования после 5 циклов терапии зафиксировано сокращение остаточного компонента опухоли на 45 %, метастатические очаги не определялись. Принимая во внимание достигнутый ответ, специальное лечение завершено. Через 28,2 мес от окончания противорецидивной терапии по данным ПЭТ/КТ с ФДГ (по техническим причинам не выполнена 123I-МЙБГ-сцинтиграфия) отмечалась отрицательная динамика в виде появления множественных очагов патологического накопления РФП в костях и костном мозге, в том числе в местах неоднородного уплотнения в костномозговых каналах длинных трубчатых костей. При цитологическом исследовании костного мозга (из четырех точек) отмечалось его тотальное поражение опухолевыми клетками. В рамках установленного метастатического прогрессирования № 2 назначена метрономная терапия по схеме CCV–CCVE для сдерживания процесса. Через 10 курсов метрономной терапии отмечалась положительная динамика по данным контрольной ПЭТ/КТ в виде уменьшения метаболизма и нивелирования некоторых метастатических очагов, при цитологическом исследования костного мозга сохранялось метастатическое поражение в двух точках. Принимая во внимание результаты обследования, а также опубликованные международные данные (Rajen Mody, et al, 2017, Rajen Mody, et al, 2020) об эффективности применения комбинированной химиоиммунотерапии у пациентов с рефрактерной и (или) рецидивирующей формой НБ, принято решение о проведении терапии по схеме DIT (иринотекан—50 мг/м2 , 1–5‑й дни; темозоламид—100 мг/м2 , 1–5‑й дни; динутуксимаб-бета — 20 мг/м2 , 2–5‑й дни), всего 5 курсов. По данным контрольного обследования после пяти курсов DIT отмечалось сокращение остаточного компонента опухоли на 30 %, санация костного мозга и отсутствие патологического накопления РФП в костях по данным ПЭТ/КТ. НЯ при повторном применении анти-­GD2 моноклональных антител: болевой синдром (3‑й степени), кожная токсичность (2‑й степени), синдром системной капиллярной проницаемости (2‑й степени), диарея (3‑й степени), лихорадка (2‑й степени), спазм аккомодации. 

Накопленный в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина опыт, в том числе приведенные клинические случаи, демонстрирует безопасность и эффективность комбинированной терапии анти-­GD2 моноклональными антителами с курсами индукционной терапии в качестве первой линии у пациентов с НБ 4‑й стадии, группы высокого риска, старше 18 месяцев и ее повторного использования в терапии рефрактерных форм НБ. На примере второго клинического случая показано, что при использовании анти-­GD2 моноклонального антитела увеличивается время до наступления прогрессирования и (или) рецидива заболевания. Такое лечение сопряжено с развитием серьезных, но контролируемых НЯ, при адекватной сопроводительной терапии и мониторинге НЯ оно хорошо переносится и относительно безопасно.