Острая и хроническая неонатальная легочная гипертензия (НЛГ) сопровождает все критические (врожденные и приобретенные) синдромы у новорожденных. Все селективные вазодилататоры для детей первого месяца жизни имеют в России статус офф-лейбл. Принципиально новая технология генерации оксида азота из воздуха «Тианокс» изменила подходы к лечению в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

ЧТО МОЖЕТ ОКСИД АЗОТА

Сегодня накоплено довольно много знаний об эффектах эндогенного и экзогенного оксида азота (NO). Выделяют шесть основных терапевтических воздействий NO на организм человека:

• Вазодилатирующий эффект. Как известно, NO расширяет сосуды малого круга кровообращения, что приводит к снижению давления в системе легочной артерии, но не оказывает влияния на системную гемодинамику. Именно поэтому ингаляционный NO эффективен при лечении легочной гипертензии различного генеза.
• Кардиопротективный эффект. В последнее время растет количество работ, посвященных применению NO на разных этапах кардиохирургического вмешательства. Основная идея научного поиска состоит в более детальном изучении процессов, приводящих к снижению ишемического повреждения миокарда под воздействием NO. Активно используются технологии его доставки в аппарат искусственного кровообращения и даже подмешивания в контур экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).
• Ингибирование адгезии и агрегации тромбоцитов: дисфункция эндотелия легочных сосудов приводит к развитию тромбозов, прогрессированию легочной гипертензии и ухудшению оксигенирующей функции легких. Процессы подавления слипания тромбоцитов, в которых участвует NO, особенно актуальны, когда речь идет о лечении новой коронавирусной инфекции COVID‑19 или о комплексной терапии тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).
• Антибактериальный, антимикотический и противовирусный эффекты. У пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями дыхательных путей, повышена активность особых ферментов — NO-синтаз, что приводит к избыточной продукции NO для защиты организма от вирусной, бактериальной или грибковой инвазии. Происходит это за счет механизма образования активных радикалов, таких как пероксинитрит (ONOO-). Применение NO во время пандемии коронавирусной инфекции SARS в 2002–2003 гг. также демонстрировало эффективность, хотя и не носило массового характера. Есть основания полагать, что своевременное начало ингаляционной терапии оксидом азота при новой коронавирусной инфекции (НКИ) может существенно снизить вирусную нагрузку и предотвратить переход заболевания на более тяжелую стадию.

Все больше медицинских отраслей проявляют заинтересованность в использовании ингаляционного NO. Наиболее перспективны из них неонатология, кардиохирургия, трансплантология, пульмонология, интенсивная терапия и неврология.

НОВАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) остается тяжелым заболеванием с высокой летальностью при распространенности в пределах двух случаев на тысячу новорожденных. У большей части препаратов, используемых в качестве селективных вазодилататоров, отсутствует должная доказательная база. Основная проблема терапии ПЛГН в России заключается в off-label статусе препаратов, в то время как в США Управлением по санитарному контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) применение ингаляции NO в терапии легочной гипертензии (ЛГ) у новорожденных и недоношенных детей со сроком гестации не менее 35 недель было одобрено еще 23 года назад. У нас такое лечение все это время оставалось офф-лейбл.

С 2021 года неонатологами используется новая классификация легочной гипертензии у новорожденных с выделением острой и хронической стадии, а также трех этиологических типов данного заболевания. Речь идет о неправильном развитии легочной сосудистой сети с нормальной паренхимой легких и повышенным легочным сосудистым сопротивлением (ЛСС), дезадаптации легочных сосудов с патологией паренхимы, изменении легочного кровотока и давления заклинивания легочных капилляров (PCWP) из-за легочного венозного застоя и/или сердечной дисфункции.

К острой неонатальной легочной гипертензии относятся:

1. Неправильное развитие легочной сосудистой сети с нормальной паренхимой легких и повышенным ЛСС. Речь идет об альвеолярно-капиллярной дисплазии, гипоплазии легких, ацинозной дисплазии, легочной интерстициальной лимфангиэктазии, идиопатической легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), ЛГ при трисомии 21‑й хромосомы, болезнях обмена, хронической плацентарной дисфункции, полицитемии.
2. Дезадаптация легочных сосудов с патологией паренхимы включает респираторный дистресс-синдром (РДС), транзиторное тахипноэ новорожденных, синдром аспирации мекония, врожденную и неонатальную пневмонию, синдром утечки воздуха, врожденный и ранний неонатальный сепсис, тяжелую асфиксию при рождении.
3. Изменение легочного кровотока и давления заклинивания легочных капилляров (PCWP) в связи с легочным венозным застоем и/или сердечной дисфункцией, включая мальформации, лево-правый шунт при открытом артериальном протоке (ОАП), врожденный порок сердца (ВПС) — тотальный аномальный дренаж легочных вен (ТАДЛ), синдром гипоплазии левых отделов сердца (СГЛОС), коарктацию аорты (КоА); диастолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ), недостаточность функции ЛЖ, цитомегаловирусную инфекцию.

В хронической неонатальной ЛГ центральную позицию занимает бронхолегочная дисплазия, выделяемая в группе дезадаптации легочных сосудов с патологией паренхимы.

ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ

Лечение острой и хронической неонатальной ЛГ главным образом симптоматическое. Оно направлено:

• на достижение прогрессивного снижения соотношения сопротивления легочных сосудов (СЛС) и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС);
• поддержание адекватной оксигенации тканей до того момента, как снизится СЛС.

Специализированная терапия проводится в отношении всех сопутствующих паренхиматозных заболеваний легких. Алгоритм интенсивной терапии острой НЛГ заключается в последовательном соблюдении следующих принципов:

1. Строгий лечебно-охранительный режим с применением адекватной седации и анальгезии для предотвращения развития легочно-гипертензивных кризов.
2. Респираторная терапия, направленная на оптимизацию или снижение легочного объема в зависимости от наличия фонового паренхиматозного заболевания легких (рис. 1).
3. Инотропная/вазопрессорная терапия и оптимизация инфузионной терапии, направленной на достижение верхней границы нормы артериального давления (АД).
4. Применение вазодилататоров для снижения тонуса легочных сосудов.
5. ЭКМО как вершина всей интенсивной терапии при невозможности стабилизации состояния новорожденного на фоне проводимой терапии и необходимости дать отдых его легким и сердцу.

Один из основных и наиболее важных компонентов терапии острой и хронической НЛГ — использование селективных вазодилататоров. Однако сегодня в РФ отсутствуют лекарственные средства, зарегистрированные для применения у новорожденных по этим показаниям. К препаратам первой линии терапии относится NO. При недостаточном и/или отрицательном ответе на проводимую ингаляцию NO к лечению подключают инфузию простагландина Е1. При легочно-гипертензивном кризе (ЛГК) максимальную эффективность показала инфузия левосимендана. Его же рекомендуется применять и при максимальных уровнях инотропной терапии.

Вторая линия терапии предполагает пероральный прием силденафила и бозентана. Ее следует рассматривать и при отсутствии возможности применения рекомендованных селективных вазодилататоров. Все перечисленные препараты в неонатологии относятся к категории офф-лейбл.

ГАЗОВАЯ СМЕСЬ

Особое место в списке вазодилататоров занимает самый необычный препарат в практике неонатологов — газовая смесь оксида азота в азоте, единственная, подтвердившая свое вазоактивное действие у новорожденных в многоцентровых клинических исследованиях. В конце 1999 года в США FDA одобрило ингаляцию оксида азота для лечения ЛГ у новорожденных и недоношенных детей со сроком гестации не ниже 35 недель.

NO — прозрачный газ без цвета и запаха, достаточно летучий и неустойчивый. Молекула NO — короткоживущее соединение. Срок ее стабильного существования во внешней среде составляет около 10 секунд, в организме человека — 2–4 секунды.

Оксид азота для ингаляции — это газообразная смесь окиси азота и азота: 0,08 % и 99,92 % соответственно для 800 ppm (частей на миллион) и 0,1 % и 99,9 % соответственно для 1000 ppm. NO, производимый многими клетками тела, способствует расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов. Оксид азота связывается с гемовой группой цитозольной формы гуанилатциклазы, активируя ее и повышая внутриклеточные уровни циклического гуанозин‑3',5'-монофосфата, что приводит к расширению кровеносных сосудов.

При ингаляции NO выборочно расширяет легочную сосудистую систему, оказывая минимальное воздействие на сосуды большого круга кровообращения за счет активного связывания гемоглобина. Существует мнение, что NO увеличивает парциальное давление артериального кислорода (PaO2) путем расширения легочных сосудов в отделах легкого с наилучшей вентиляцией, перераспределяя таким образом легочный кровоток от отделов с низким уровнем вентиляции/перфузии (V/Q) к отделам с нормальными уровнями.

NO системно поглощается при вдыхании. Большая его часть пересекает легочное капиллярное русло, где соединяется с гемоглобином, который насыщен кислородом на 60–100 %. При таком уровне насыщения кислородом NO соединяется преимущественно с оксигемоглобином, образуя метгемоглобин и нитрат. При низкой насыщенности кислородом NO может объединиться с дезоксигемоглобином, временно образуя нитрозилгемоглобин, который под действием кислорода превращается в окиси азота и метгемоглобин. В пределах легочной системы NO способен соединяться с кислородом и водой, образуя диоксид азота и нитрит, которые вступают в реакцию с оксигемоглобином, в результате чего возникают метгемоглобин и нитрат. Эти конечные продукты оксида азота преимущественно и поступают в системный кровоток.

Способ применения и дозы. Стартовая терапия: 20 ppm, при необходимости дробное увеличение до 40 ppm. Если в течение 30 минут эффекта от NO не наблюдается, необходимо отключить подачу газовой смеси и потом возобновить ингаляцию оксида азота через 6 часов. При положительном эффекте проводится снижение до 5 ppm за 6–24 часа с шагом в 2–5 ppm каждые 6 часов; снижение до 1 ppm в течение 1–5 суток с шагом в 1 ppm в течение 6–12 часов. Критерии отмены терапии оксидом азота: PaO2 >50–60 мм рт. ст., FiО2 <0,6, NO = 1 ppm в течение 60 минут. Продолжительность терапии определяется состоянием больного.

За рубежом и в нашей стране NO для ингаляций получают путем химического синтеза на стационарных станциях. Затем баллоны со смесью NO и азота поставляются в лечебные учреждения. Подачу NO из баллонов в дыхательный контур пациента осуществляют при помощи дозирующих систем, оснащенных устройствами регулирования потока и приборами мониторинга концентрации ингаляционных газов. Стоимость дозирующей системы и системы мониторинга — до 3 млн рублей. Необходимость периодической закупки баллонов с NO и сложная логистика существенно ограничивают доступность NO-терапии в практической медицине. Средняя стоимость пятидневного курса ингаляционной NO-терапии в США составляет 12 тыс. долларов. При этом, согласно приложению № 6 к «Порядку оказания медицинской помощи по профилю "неонатология"», утвержденному приказом Минздрава РФ от 15 ноября 2012 г. № 921н, установка для проведения ингаляции оксидом азота входит в стандарт оснащения отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

ПЕРЕДОВАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

Во ФГУП «Российский федеральный ядерный центр — Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной физики» (РФЯЦ-ВНИИЭФ) в 2018 году была разработана технология синтеза оксида азота в газовом разряде (ГР) из окружающего воздуха. Технология основана на процессе окисления атмосферного азота в неравновесной плазме ГР и отличается высокой точностью наработки и стабильным поддержанием концентрации NO в дыхательной смеси.

На основе технологии разработан и создан аппарат для ингаляционной терапии оксидом азота АИТ-NO‑01 «Тианокс» (рис. 2), получивший регистрационное удостоверение в 2020 году. Аппарат обеспечивает синтез NO из воздуха непосредственно во время проведения терапии и подачу оксида азота в дыхательный контур пациента, а также регулировку и непрерывный мониторинг концентрации NO в дыхательной смеси.

Технические решения, используемые в аппарате, защищены пятью патентами РФ, а сам он не имеет аналогов в мире. Технические характеристики аппарата «Тианокс»:

• исходный газ — воздух;
• терапевтические дозы NO в дыхательном контуре — от 1 до 100 ppm;
• шаг регулирования концентрации NO — 1 ppm;
• температура газа на выходе из аппарата — комнатная;
• мониторинг NO, NO2 — непрерывный;
• установка пороговых концентраций — NO max, NO min, NO2 max;
• продувка измерительных датчиков — автоматическая;
• габаритные размеры: диаметр основания — 0,7 м, высота — 1,4 м;
• питание — 220В / 50Гц;
• потребляемая мощность — не более 100 Вт.

Все узлы и блоки аппарата размещены на передвижной стойке с пятилучевым основанием. В центральной части стойки расположено выдвижное устройство для стопорения движения.

Схема работы аппарата приведена на рис. 3. Синтез NO осуществляется в разрядной камере в импульсно-периодическом разряде из окружающего воздуха. Синтезируемая в генераторе NO-содержащая газовая смесь с объемной скоростью 0,45 ± 0,2 л/мин поступает в блок очистки. Принцип его действия основан на процессе химической адсорбции NO2. Далее газ подается в терапевтический контур пациента. В контуре NO перемешивается с основным дыхательным потоком, который может подаваться из внешнего автомата (аппарат ИВЛ, компрессор, концентратор кислорода и т. п.) или из встроенного блока подачи воздуха аппарата.

Непосредственно перед подачей пациенту из дыхательного контура забирается проба газа для анализа в блоке мониторинга. Объемная скорость газа, поступающего на мониторинг, — 0,45 ± 0,2 л/мин. Для анализа поступающего газа в блоке мониторинга применяются электрохимические измерительные датчики NO и NO2. Сигналы с датчиков подаются на нормирующие усилители, после чего переводятся в цифровой вид на аналого-цифровом преобразователе и поступают на обработку в микропроцессорный контроллер.

Микропроцессор выполняет пересчет сигнала в измеряемую величину с учетом единиц измерения (ppm для NO и NO2) и выводит результат измерения на дисплей, расположенный на передней панели блока. Для поддержания точности измерений периодически включается режим продувки электрохимических датчиков воздухом. Продувка производится автоматически и не требует вмешательства оператора, а ее периодичность определяется системой внутренней диагностики. После мониторинга газовая смесь проходит очистку от нитрозных газов в нейтрализаторе.

Нейтрализатор представляет собой двухкомпонентный адсорбционно-каталитический деструктор. Аппарат может работать с различными типами дыхательных контуров, конкретное исполнение которых зависит от методики проведения NO-терапии. Подключение аппарата к дыхательному контуру осуществляется подсоединением линии подачи NO и линии мониторинга NO и NO2 к магистрали вдоха пациента (рис. 4). На линии подачи NO к штуцеру (1) блока очистки подсоединяется трубка (2). Второй конец трубки через вирусо-бактериальный гидрофобный фильтр (5) подсоединяется к магистрали вдоха пациента (6). Гидрофобные фильтры установлены для предотвращения опасности перекрестной контаминации пациента и аппарата. На линии мониторинга к штуцеру блока мониторинга (3) подсоединяется трубка (4). Второй конец трубки (2) через вирусо-бактериальный гидрофобный фильтр (5) подсоединяется к магистрали вдоха пациента (6).

Тип соединения с аппаратом — разъем типа LUER lock. Регулировка концентрации NO в дыхательном конуре производится по показаниям блока мониторинга. Измерение концентрации производится в непрерывном режиме. Влияние аппарата на исходный поток дыхательной смеси сведено к минимуму за счет согласования объемной скорости потока, подаваемого в дыхательный контур, и потока, забираемого на газоанализ.

Точность поддержания и широкий диапазон выходных концентраций оксида азота позволяют реализовать все известные методики ингаляционной NO-терапии.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

С 2020 по 2022 г. в отделении анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии отдела неонатальной и детской хирургии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России проведена ингаляция NO через генератор оксида азота «Тианокс» 109 новорожденным с острой НЛГ: 75 детям с врожденной диафрагмальной грыжей, трем — с кистозно-аденоматозной мальформацией легкого (большие и огромные комплексы), одному — с врожденным пороком развития и синдромом утечки воздуха (рецидивирующий пневмоторакс), одиннадцати — с врожденной пневмонией, пяти — с неонатальным сепсисом, двум — с неиммунной водянкой плода и новорожденного, еще двум — с критическими ВПС, десяти — с множественными пороками развития (рис. 4). В 2023 году планируется использование аппарата у новорожденных с хронической НЛГ (бронхолегочная дисплазия). 

Основным организационным выводом, сделанным по результатам работы с генератором оксида азота, стало понимание: оксид азота больше не является офф- лейбл терапией! Ведь использование ингаляции NO через генератор осуществляется с применением медицинского оборудования, имеющего регистрационное удостоверение по медицинской технологии, описанной в клинических рекомендациях «Легочная гипертензия у детей», а также методических и национальных руководствах. И, главное, теперь не требуется оформления никаких дополнительных согласий на использование NO.

Хочется остановиться на технических и медицинских преимуществах аппарата:

• время подключения NO сократилось до 45 секунд, уменьшилось также время на принятие решения о подключении NO дежурными анестезиологами-реаниматологами;
• не нужно больше тратить драгоценные минуты на переключение баллонов с оксидом азота — в результате исчезли ЛГК, связанные с таким переключением;
• не требуется проведения процедуры по калибровке сенсоров мониторинга NO и NO2;
• расширились показания для подключения ингаляции оксида азота. Так, в 2022 г. проведена первая транспортировка новорожденного с использованием генератора оксида азота «Тианокс». В перспективе в РФЯЦ-ВНИИЭФ совместно с ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России запланированы разработка и создание переносной версии «Тианокса».

Итак, ингаляция NO у новорожденных и недоношенных детей — это проверенная «спасающая» технология с высоким уровнем доказательности при острой и хронической НЛГ (рис. 5). Применение технологии ингаляции NO с помощью генератора оксида азота — доступная и максимально разработанная методика в неонатологии