По инициативе Р.М. ПАЛТУЕВА, генерального директора Российского общества онкомаммологов (РООМ), старшего научного сотрудника отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (СанктПетербург), создан и уже применяется в онкологической практике в разных регионах страны уникальный молекулярнодиагностический тест для больных раком молочной железы. Эта панель не только определяет профили экспрессии 100 генов, задействованных в патогенезе РМЖ и имеющих предиктивное и прогностическое значение, но и показывает врачу самую эффективную на сегодня терапию данной пациентки. А также позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие болезни. Подробнее о панели РАМ-100 Руслан Маликович рассказал корреспонденту нашей газеты.

— Для чего нужна молекулярногенетическая диагностика у больных РМЖ?

— Такая диагностика позволяет, вопервых, персонифицировать лечение и выбрать наиболее эффективные схемы терапии, во-вторых, избежать токсического действия химиотерапии (ХТ) и назначения любых других препаратов там, где они не нужны, а в-третьих, точнее определять прогноз заболевания, используя наиболее современный и точный метод.

Патогенетическое многообразие рака молочной железы (РМЖ) впервые в мире было описано в 1979– 1983 годах В.Ф. Семиглазовым в результате изучения клинико-эпидемиологических признаков этих опухолей. В работе, опубликованной в журнале «Архив патологии» в 2000 году, профессор К.М. Пожарисский одним из первых в России продемонстрировал роль иммуногистохимических методов в выявлении иммунобиологических особенностей опухоли, в том числе молочной железы, а также в определении прогноза заболевания.

Исследования члена-корреспондента РАН Е.Н. Имянитова позволили создать панель для генетического скрининга семейных форм РМЖ, основанную на применении нескольких ПЦР-тестов. На фоне других злокачественных новообразований (ЗНО) именно РМЖ стал показательной с точки зрения молекулярной генетики опухолью, в случае которой у исследователей сложилось четкое понимание роли наибольшего числа опухоль-ассоциированных генов, того, как их экспрессия повлияет на эффективность лечения препаратами разных классов и на прогноз заболевания.

— Итак, если в прошлые годы онкологи вспоминали поговорку «каждой клетке по таблетке», учитывая необходимость персонализации терапии РМЖ в зависимости от гистологического подтипа опухоли, то сегодня, видимо, настало время пошутить: «Каждому гену по таблетке». Генетические панели при РМЖ для того и существуют, чтобы врач мог правильно сориентироваться в двух множествах: изученных мутаций и зарегистрированных препаратов?

— На самом деле до последнего времени не существовало панелей, способных решать эту крайне актуальную для лечащего онколога задачу — пожалуй, важнейшую из всех, для решения которых созданы подобные методы исследования. Тем не менее в мире и в России уже применяются в онкологической практике генетические панели для диагностики РМЖ, способные достигать несколько других целей.

Например, в нашей стране В.К. Боженко разработал молекулярный диагностический тест под названием «Глобал Индекс РМЖ», предназначенный для оценки риска рецидива заболевания, а также определения необходимости назначения адъювантной ХТ на основе анализа профиля экспрессии 24 генов во взятом из опухоли образце. Данный тест уже зарегистрирован и одобрен к применению в РФ. Так что в этом направлении диагностики РМЖ мы уже достигли уровня ряда зарубежных стран, где у онкологов есть возможность назначать пациенту лечение в зависимости от результатов молекулярно-генетической мультигенной сигнатуры.

Но большинство применяемых сегодня панелей не универсальны. Скажем, тест «Глобал Индекс РМЖ» может использоваться только при 1 или 2-й стадии РМЖ, поражении лимфоузлов не более чем N0 и лишь при положительном статусе экспрессии эстрогенового рецептора и отрицательном статусе HER2 в ткани опухоли.

— А есть ли все же универсальные панели, которые помогают онкологу выбирать для каж дой больной самые действенные препараты среди многих возможных вариантов?

— В начале 2000-х была опубликована замечательная работа американского ученого Чарльза Перу (Carles Perou), посвященная исследованию молекулярных подтипов РМЖ с помощью изобретенной им самим панели РАМ-50, включающей 50 генов. Будучи лично знакомым с Чарльзом Перу, я с глубоким уважением отношусь к нему как к человеку и коллеге. Думается, что его панель остается одной из самых близких к тем, которые могут считаться универсальными.

Мы используем то же оборудование и молекулярные зонды, что применял Чарльз Перу в свой работе. Но при этом модифицировали возможности платформы РАМ-50, созданной 20 лет назад. Также мы включили в наш тест гены-предикторы, открытые за два последние десятилетия. Поэтому наша методика позволяет не менее точно по сравнению с панелью Чарльза Перу выбирать тактику лечения при различных подтипах и стадиях РМЖ.

— Сколько же лет ушло на создание вашей панели для диагностики РМЖ?

— Прежде чем мы увидели первый результат, была проделана большая административная работа, включавшая подписание 9 соглашений, в том числе двух международных.

Хотел бы выразить глубокую признательность директору НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, профессору Алексею Михайловичу Беляеву, который на самых ранних этапах работы, когда было неизвестно, получится ли у нас создать панель, поддержал нашу идею. Также хочется поблагодарить руководителей онкологических центров, которые разрешили проведение исследования РАМ-100 у себя в регионах. Это главный врач ГБУЗ НО НОКОД, к. м. н. Сергей Викторович Гамаюнов, главный врач КГБУЗ АКОД, д. м. н. Игорь Владиславович Вихлянов, главный врач ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер» Константин Владимирович Хурцев, главный врач ОБУЗ «Ивановский областной онкологический диспансер», к. м. н. Владимир Александрович Козлов, главный врач ГБУЗ СК «Пятигорский межрайонный онкологический диспансер» Валерий Михайлович Чистяков.

Выражаю благодарность активным членам РООМ, которые инициировали подписание соглашений и провели исследования у себя в регионах. Это Лариса Анатольевна Чурилова, Алексей Юрьевич Воронцов, Эльбрус Асламбекович Байчоров, Нина Павловна Лапочкина, Владимир Иванович Владимиров. Из зарубежных коллег прежде всего хотел бы отметить Давида Жентьена из онкологического центра Института Кюри в Париже, с которым у РООМ также подписано соглашение о сотрудничестве.

Финансовую поддержку нашему проекту оказали мировые фармацевтические гиганты «Новартис» и «Пфайзер». Благодаря получаемому финансированию тестирование на нашей панели для пациенток проводится бесплатно, хотя известно, что себестоимость такого анализа составляет около 36 тыс. руб.

Все необходимое для выполнения данного теста производится в городе Сиэтл (штат Вашингтон). И, кстати, на этом же предприятии изготавливаются составляющие для панели РАМ-50 Чарльза Перу. Таким образом, американцы сегодня производят инновационную продукцию по российской идее — беспрецедентное событие в современной медицине!

— Расскажите, как действует панель РАМ-100.

— Она разделена на две части: лечебно-ориентированную и пролиферативно-референсную. Первая включает мультигенную сигнатуру из 37 генов, вторая — из 63. Вместе это 100 генов. Отсюда и название панели — РАМ-100. Уточню, что первая часть панели содержит предиктивные гены, вторая — пролиферативные. Сейчас врач получает пока только предиктивную часть из 37 генов.

По итогам анализа с использованием лечебно-ориентированных кластеров онколог получает результаты экспрессии генов. В нижней части панели расположены гены, экспрессия которых определяет наиболее благоприятное течение рака. Чем выше находится экспрессированный ген, тем агрессивнее течение болезни.

Соответственно, в самом низу мы расположили гены ESR1, PGR и FOXA1. Их экспрессия говорит о люминальном А-типе РМЖ, отличающемся благоприятным течением. Выше находятся гены UBE2C, MYBL2, CCNB1, BIRC5, TIMS, MELK и PHH3. Их экспрессия указывает на люминальный В-тип РМЖ с менее благоприятным течением. Над этими генами расположены гены PDL-экспрессирующего, наследственного, базального и некоторых других видов рака, характеризующихся еще более агрессивным течением. Самое верхнее место на панели занимают два гена: CLDN3 и СLDN7.

— Какую еще информацию по результатам исследования с помощью панели РАМ-100 получает врач?

— Врачу высылается таблица с точным уровнем экспрессии каждого из 37 генов в цифровом представлении; подтип опухоли, который установил наш анализ. На основании полученных данных об экспрессии генов у данной больной предоставляется информация по наиболее эффективным схемам лечения в соответствии с проведенными международными исследованиями, а также перечень противоопухолевых препаратов, рекомендуемых данной пациентке с учетом результатов генетического исследования. Наша панель работает при всех подтипах РМЖ, на любой его стадии. Ее можно применять независимо от того, какое лечение получала или получает в настоящее время пациентка. Выявленный с помощью этого теста результат может быть быстро и точно интерпретирован лечащим онкологом.

— Как действует пролиферативно-референсная часть панели?

— Как я уже сказал, она включает 63 гена пролиферации, как правило, незнакомых практикующим онкологам. Анализ экспрессии этих генов позволяет рассчитать точный прогностический индекс опухоли, с помощью которого врач сможет предсказать особенности ее развития, вероятность прогрессирования и рецидивирования. Данная часть панели пока нуждается в доработке. Нам осталось набрать порядка 500 тестов с использованием панели, чтобы пролиферативно-референсная часть начала полноценно функционировать. И тогда врачи смогут воспользоваться ее результатами, получив в качестве итогового показателя значение прогностического индекса.

— Скольким пациенткам с РМЖ проведена генетическая диагностика с использованием вашей панели?

— Пока мы провели 96 таких анализов. Всем больным были выполнены исследования с использованием обеих частей панели. Но пока врачи получили результаты исследования с использованием только 37 генов (лечебноориентированная часть). Планируем ежегодно выполнять 200–300 тестов. Очень надеемся, что лечащие онкологи будут заинтересованы в сотрудничестве с нами. Ведь с помощью панели РАМ-100 они получат необходимую лечебно-диагностическую информацию о каждой пациентке, недоступную в рутинной практике.

— Каким образом клинический онколог может обратиться к вам по поводу проведения генетического анализа своей пациентке?

— Предлагаем врачам писать на корпоративную почту Российского общества онкомаммологов: info@breastcancersociety.ru.