Генетический диагноз

— Людмила Николаевна, что мы называем наследственными опухолями?

— Подавляющее большинство опухолей возникают спорадически и зависят преимущественно от экзогенных и эндогенных факторов — эндокринных, аутоиммунных, гормональных и других нарушений в организме. И лишь около 5–10 % являются генетически детерминированными и обусловлены наследуемыми мутациями в специфических генах.

Такие мутации являются герминальными, то есть происходящими в половых клетках родителей. А потому они наследуются в следующем поколении в соответствии с классическими законами Менделя с вероятностью 50 %, в отличие от соматических мутаций в опухолевых клетках, которые по наследству не передаются. Необходимо понимать, что наличие герминальных онкогенных мутаций связано лишь с повышением риска развития определенных опухолей, и многие носители остаются здоровыми на протяжении всей жизни.

— А если говорить о разных органах и тканях?

— При разных локализациях опухолей вклад наследственных факторов в их развитие отличается. Так, среди всех видов злокачественнных опухолей желудка 5% новообразований имеют наследственный характер. Зато частота семейного рака молочной железы превышает 25–30 % от всех случаев заболевания.

Рак толстой кишки, возникающий на фоне семейного аденоматозного полипоза, ассоциированный с наследственными мутациями в гене APC, а также наследственный неполипоз­ный колоректальный рак в составе синдрома Линча вместе встречаются  при гистологических исследованиях колоректального рака примерно в 10 % случаев. Оставшиеся 90 % приходятся на приобретенные виды злокачественных новообразований толстой кишки.

— Насколько для практического онколога актуальна проблема наследственных новообразований?

— При ряде опухолей проблема более чем значима. Так, например, ежегодно в России регистрируется примерно 70 тысяч случаев рака молочной железы. С учетом данных о встречаемости мутаций, предрасполагающих к развитию рака молочной железы, в отечественной и близких зарубежных популяциях у 18 тысяч женщин заболевание может носить наследственный характер. Такие пациентки и их близкие родственники нуждаются в индивидуальном подходе к диагностике, лечению и профилактике.

Необходимо отметить, что наследственные опухоли чаще диагностируются в молодом возрасте, они могут поражать несколько органов (первично множественные опухоли) и часто рецидивируют.

Врачи-онкологи чаще всего сталкиваются с наследственными формами рака молочной железы и яичников, предстательной и поджелудочной желез, медуллярным раком щитовидной железы в составе синдрома множественных эндокринных неоплазий 2 типа, раком толстой кишки, почечноклеточным раком и раком желудка.
Для наблюдения пациентов —  носителей мутантного гена разработаны и с успехом используются специализированные алгоритмы, сформулированные в зарубежных и российских клинических рекомендациях.

— Я понял вас, Людмила Николаевна, вы призываете быть
настороже по отношению именно к перечисленным вами сейчас заболеваниям!

— Поправлю вас, я призываю коллег и пациентов быть внимательными к любым случаям онкологических заболеваний в молодом возрасте, отягощенному семейному анамнезу и синдромальной патологии.

На сегодняшний день известно более 200 наследственных онкологических синдромов и состояний, для которых картированы гены, идентифицируются патогенные клинически значимые мутации, играющие ключевую роль в реализации наследственной предрасположенности к развитию заболевания, изучаются молекулярные механизмы, посредством которых эти генетические дефекты участвуют в процессах канцерогенеза и приводят к развитию злокачественных опухолей.

А главное — активно разрабатываются специфические для этих генных перестроек алгоритмы диагностики и лечения, в том числе таргетными для наследственных новообразований лекарствами.

— Но как лечащий онколог может подтвердить, является ли злокачественное новообразование наследственным?

— При сборе анамнеза необходимо задать пациенту следующие вопросы:

• Были ли в семье случаи онкологических заболеваний любой локализации?
• Были ли у кого-то из родственников первично-множественные опухоли? Например, рак молочной железы и яичников; сочетание рака толстой кишки, желудка и поджелудочной железы и т.д.
• Были ли в семье двусторонние поражения парных органов, в том числе почек, яичников, молочных желез?
• Были ли в семье случаи онкологических заболеваний в возрасте до 40 лет?
• Были ли случаи заболеваний детскими эмбриональными опухолями, в том числе ретино­бластомой, нейробластомой, лимфопролиферативными заболеваниями, опухолями головного мозга, остеогенными и мягкоткаными саркомами?

И если пациент дает положительный ответ пусть не на все, но даже на некоторые из этих вопросов (количественных ограничений здесь нет), то онколог или врач общей практики должен направить его на консультацию к специалисту-генетику, который при необходимости назначит дополнительное обследование в виде ДНК-диагностического теста. Эта стандартная международная практика.

— Насколько такие консультации доступны российскому пациенту?

— Диагностические лаборатории и медико-генетическая служба существуют в Москве, Санкт-Петербурге, Томске, Краснодаре и других городах. Очереди на прием в них, как правило, невелики. К сожалению, молекулярно-генетические исследования пока не включены в формат ОМС. Однако очень надеюсь, что ситуация изменится в скором времени в отношении таких востребованных тестов, как диагностика герминальных мутаций в генах BRCA, ассоциированных с риском развития рака молочной железы и яичников, рака предстательной и поджелудочной желез.

Тем не менее я настаиваю, что консультация у онкогенетика необходима каждому пациенту, у которого есть подозрение на наличие носительства онкогенной мутации. Но встает вопрос подготовки квалифицированных кадров. Два года интенсивного обучения по специальности «клиническая генетика» — такая подготовка доступна сегодня в рамках последипломного образования — ординатуры на базе НМИЦ онкологии им Н. Н. Блохина.

— Расскажите, пожалуйста, на примере руководимой вами лаборатории, как проводятся медико-генетические консультации и в целом оказывается медико-генетическая помощь онкологическим больным?

— Врачи-генетики лаборатории клинической онкогенетики консультируют на базе взрослой и детской поликлиник и решают вопросы, касающиеся уточнения генетического диагноза. Также наши коллеги, научные сотрудники и врачи, выполняют молекулярные исследования. По результатам диагностики оценивается риск развития заболевания и появления так называемых вторых первичных опухолей, уточняется прогноз здоровья потомства, проводятся консультации по планированию семьи и деторождения. Наконец, определяется план диагностических и лечебных мероприятий.

— А если мутации не найдены?

— Тогда возможны два варианта. Или пациент не унаследовал генетический дефект от родственников, или заболевание у его родственников не является наследственным и риски развития опухоли не превышают общепопуляционные.

— Как вообще просчитываются такие риски?

— По международной базе данных онкогенетик определяет, к какой группе риска относится мутация, выявленная у пациента, — высокого, среднего или низкого. В зависимости от этого мы рассчитываем риск для каждого индивидуально. Далее совместно с другими специалистами из мультидисциплинарной команды НМИЦ онкологии им Н. Н. Блохина обсуждаем план лечебных и профилактических мероприятий.

Например, известен наследственный синдром множественных эндокринных неоплазий, обусловленный наличием герминальных мутаций в протоонкогене RET, при котором медуллярный рак щитовидной железы возникает почти в 100 % случаев. В этом случае пациенту в раннем возрасте выполняется профилактическое удаление железы с последующей заместительной терапией. Однако в случае повышенного риска развития наследственного рака яичников и опухолей других локализаций, связанных со значительно повышенным, но все же не 100 %-ным риском развития опухоли, вопрос о выборе хирургических или альтернативных мер профилактики решается индивидуально для каждого больного.

— Если фактор наследственной этиологии заболевания подтвержден, вам остается направить пациента для лечения вашим коллегам с соответствующим заключением?

— Нет, мы этим не ограничиваемся. В генетическом заключении мы даем рекомендации по динамическому наблюдению с учетом рисков развития вторых первичных опухолей. Например, если рак молочной железы диагностирован до 40 лет, то риск развития рака контралатеральной молочной железы составляет 63 %. Если в возрасте 40–50, риск составляет 25 %. И только если женщина впервые заболела после 50 лет, то вероятность развития рака второй молочной железы равна 19 %.

Также рекомендуются генетическое консультирование и выполнение ДНК-диагностики родственникам первой степени родства (родители, братья, сестры, дети). Генетический дефект с одинаковой вероятностью может быть унаследован детьми обоего пола. Важно подчеркнуть также, что у 20 % пациентов с подтвержденными мутациями в генах BRCA не было случаев злокачественных новообразований в семье.

В нашей лаборатории создан и постоянно пополняется специализированный семейный регистр. Он включает информацию о более чем 7 тысяч семей. Возможность проведения на базе нашего центра научных исследований позволила получить результаты генотипирования около 9 тысяч больных.

— Не могли бы вы рассказать подробнее о способах борьбы с наследственным раком молочной железы как самой распространенной и изученной наследственной опухолевой болезнью?

— В середине ХХ века наши коллеги–онкологи еще ничего не знали о мутациях в генах, повышающих риск наследственного рака молочной железы, как и любого другого органа. Но уже было известно, что грозным предвестником этого заболевания является отягощенный семейный анамнез, где самыми опасными признаками являются: опухоли молочных желез и яичников у кровных родственников, особенно в возрасте до 50 лет; опухоль грудной железы у мужчин; опухоль яичников в раннем возрасте; сочетание опухоли молочных желез и яичников у одной пациентки; опухоли в обеих молочных железах. И вот женщинам, у родственников которых обнаруживались эти заболевания, в 1960-е гг. врачи США первыми стали рекомендовать профилактическое удаление молочных желез. Часть пациенток соглашалась на это. Результаты таких операций были обнадеживающими. Опыт начал распространяться по всем развитым странам.

В 1990-х гг., когда было установлено патогенное значение мутаций в генах BRCA1 и 2, выполнение подобных операций стало обоснованно. С тех пор их рекомендуют женщинам, у которых выявлены и мутации в одном из генов, что позволило улучшить отдаленные результаты лечения. А с другой стороны, в 20 % случаев бывает, что в семье не было опухолевых болезней, о которых я рассказала. И тем не менее мутации у женщины присутствуют.

— Насколько велик риск наследственного рака молочной железы, если у пациентки есть и мутации, и отягощенный анамнез?

— Риск варьирует в зависимости от типа мутации, однако в ряде случаев может достигать 80 %. В такой ситуации оказалась в 2013 г. 48-летняя киноактриса Анджелина Джоли, у которой мать умерла от рака молочной железы в возрасте 56 лет. У самой же Анджелины была обнаружена герминальная мутация гена BRCA. Медицинские генетики рекомендовали ей двустороннюю профилактическую мастэктомию, и она согласилась. Одновременно была выполнена реконструктивно-пластическая операция.