Безусловно, скрининг и ранняя диагностика являются неотъемлемым компонентом современной онкологической помощи, направленной на снижение смертности от злокачественных новообразований. Однако обратной стороной «ранней диагностики» является гипердиагностика опухолей. Гипердиагностика, как и последующее ненужное лечение и связанные с ним риски, — наиболее опасное последствие широкого онкологического скрининга. Она может превратить здорового человека в больного со всеми вытекающими последствиями и способна исказить до неузнаваемости реальную статистику по опухолевым болезням.

КЛИНИЧЕСКИ НЕЗНАЧИМЫЙ РАК

По словам профессора Д. Г. Заридзе, гипердиагностика в онкологии — это обнаружение при скрининге или другом виде медицинского обследования новообразования, которое, имея все признаки злокачественной опухоли, не прогрессирует и не приводит к смерти пациента. Либо развивается настолько медленно, что может не проявить себя клинически в течение ожидаемой продолжительности жизни больного и не влиять на данный показатель. По мнению Давида Георгиевича, ни в коем случае нельзя путать гипердиагностику с ложноположительным результатом, то есть с позитивным тестом у человека, на самом деле не имеющего опухоли.

Проблема гипердиагностики является общемедицинской и относится не только к онкологии. Например, МРТ мозга нередко обнаруживает малопонятные неврологу изменения, которые никакими симптомами не проявляются. Такие случайные находки часто влекут за собой дополнительное обследование с применением еще более сложных и дорогих методов. А иногда и ненужное лечение, вплоть до нейрохирургического.

Но именно онкология, подчеркнул профессор, стала той областью медицины, где эта проблема обозначилась впервые и в наши дни является наиболее масштабной и значимой. Еще в 1930– 1940-х годах патологоанатомы заметили существование так называемых латентных опухолей щитовидной и предстательной желез, имевших четкую гистологическую структуру рака. Однако они обнаруживались при вскрытии больных, умерших не от онкологического заболевания и никогда не предъявлявших жалобы, характерные для подобных видов рака.

После первых случайных находок подобных клинически незначимых, латентных или скрытых видов рака был предпринят их целевой поиск и тщательное исследование органов во время вскрытия умерших от неонкологических заболеваний. В итоге онкологи получили информацию о частоте встречаемости латентного рака предстательной и щитовидной желез, которая оказалась достаточно высокой. Так сложилось понятие «популяционного резервуара» этих латентных и неопасных опухолей.

МЕЖДУ СЦИЛЛОЙ И ХАРИБДОЙ

«В два последних десятилетия прошлого века, — напомнил профессор, — проблема гипердиагностики начала приобретать все большую актуальность в связи с появлением высокочувствительных диагностических технологий (маммография, УЗИ, КТ, МРТ и другие), с помощью которых стало возможным выявлять такие образования прижизненно, а также с все более широким применением этих методов в ходе скрининговых обследований».

По мнению Д. Г. Заридзе, чем активнее используется скрининг и чем более чувствительные методы применяются, тем чаще случается гипердиагностика.

Помимо клинического аспекта у этой проблемы есть не менее серьезное значение в плане организации здравоохранения. Массовый скрининг рака — незаменимый и высокоэффективный способ раннего выявления злокачественных новообразований, который должен применяться все шире. Но недопустима ситуация, когда случаи гипердиагностики при некоторых скрининговых программах идут лавиной, искажая онкологическую статистику и вызывая множество бесполезных дообследований и курсов лечения, которые ложатся тяжким бременем на систему здравоохранения.

«В западных странах, и прежде всего в США, — рассказал профессор Д. Г. Заридзе, — уже не только накоплена обширная статистика по наиболее часто встречающимся гипердиагностируемым опухолям, но и с учетом этих данных пересматриваются скрининговые программы, чтобы сократить до минимума негативные последствия гипердиагностики».

ВСКРЫТИЯ ПОКАЗАЛИ

«Наиболее известные на сегодня примеры клинически незначимых новообразований — это латентный рак простаты, щитовидной и молочной желез, почки и некоторые виды меланомы, — рассказал докладчик. — Данные, полученные при вскрытиях, выявили три ключевых показателя обсуждаемой проблемы.

А именно частоту латентных видов рака в популяции, популяционный риск смерти по причине этих болезней, наконец, вероятность их гипердиагностики».

Итак, уже по итогам патологоанатомических исследований стало понятно, что латентные опухоли — чрезвычайно распространенные заболевания, но при этом представляющие для жизни несравненно меньшую опасность, чем любые «активные» злокачественные опухоли.

КОГДА ДИАГНОСТИКА СТАЛА ПРИЖИЗНЕННОЙ

«Новый этап в изучении проблемы гипердиагностики начался тогда, когда латентные опухоли стали выявляться прижизненно и с введением массового скрининга, — заметил Давид Георгиевич. — Поскольку на этом этапе случаев гипердиагностики стало намного больше, обнаружились закономерности, которые невозможно было выявить ранее. На фоне этих открытий, буквально ошеломивших профессиональное сообщество онкологов, наконец, начали применяться меры, призванные ограничить негативные влияния гипердиагностики». Сравнение двух динамик — заболеваемости и смертности — в популяции может дать представление о влиянии гипердиагностики на уровень заболеваемости и его развитие в долгосрочной перспективе. Быстрый рост заболеваемости (точнее, выявляемости) той или иной формы рака в результате внедрения новых высокотехнологичных методов диагностики при стабильной или относительно постоянной смертности указывает на возможность гипердиагностики со всеми вытекающими последствиями.

«В 2010 году, — рассказал Д. Г. Заридзе, — в рамках исследования SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) американские онкологи H. G. Welch и W. C. Black провели такой анализ для США за 30 лет (1975–2005). Оказалось, что рост более чем на 100 % заболеваемости некоторыми формами опухолей, а именно — щитовидной, молочной и предстательных желез, меланомы и рака почки — не сопровождался ростом смертности. Она даже снизилась для некоторых перечисленных форм рака.

Но если заболеваемость стремительно растет без увеличения смертности, причем на фоне все более активного применения инновационных методов обследования и явного отсутствия новых факторов рисков данных опухолей, то надо подозревать гипердиагностику. Например, высокий пик заболеваемости раком предстательной железы обозначился в 1992–93 годах. Он объясняется массовым внедрением скрининга с последующим спадом скрининговой активности».

ЧЕМ БОЛЕЕ ВЫРАЖЕН ПОЗИТИВНЫЙ ЭФФЕКТ, ТЕМ СИЛЬНЕЕ НЕГАТИВНЫЙ

Если рассматривать наиболее распространенную латентную опухоль щитовидной железы — папиллярную микрокарциному, то уже не вызывает сомнений, что рост заболеваемости раком щитовидной железы в развитых странах мира в 1990-е годы оказался следствием широкого распространения УЗИ органов шеи.

В результате выявляются в том числе клинически незначимые образования, частота которых в щитовидной железе близка к 100 %. Изучив динамику заболеваемости в развитых странах, исследователи из Международного агентства по изучению рака (МАИР) пришли к заключению, что за последние 20 лет количество случаев гипердиагностики рака щитовидной железы в 12 государствах достигло почти полумиллиона случаев (Vaccarella at al., 2016).

Как заметил профессор, рост заболеваемости раком щитовидной железы в регионах повышенного риска частично тоже обусловлен гипердиагностикой, которая стала следствием интенсивного скрининга для населения этих областей.

В регионах, загрязненных радионуклидами в результате аварии на ЧАЭС, например в Брянской области, УЗИ-скрининг внес свой существенный вклад в рост заболеваемости раком щитовидной железы (Ivanov et al. 2012; Кащеев и соавт., 2015).

Что касается рака молочной и предстательных желез, то и здесь в результате рандомизированных исследований в группах скрининга были получены убедительные доказательства множественной гипердиагностики.

Сравнение динамики заболеваемости и смертности от рака молочной железы в группе маммографического скрининга в течение 20 лет (10 тыс. женщин в возрасте 50 лет) и контрольной группе показало снижение смертности в результате этого рака на 20 %, что соответствует 43 случаям предотвращения смерти по данной причине. Но было выявлено и превышение заболеваемости в группе скрининга на 19 %, что соответствует 129 случаям гипердиагностики (Auvinen et al. Independent UK Panel on Breast cancer Screening. Lancet, November, 2012).

«Абсолютный эффект скрининга рака простаты: соотношение вреда и пользы в центрах – участниках Европейского исследования» — так назвали свою статью, опубликованную в 2015 году, Auvinen et al., которые в 2012 году уже печатали в журнале Lancet указанный выше материал о маммографическом скрининге.

Представляя результаты этого европейского исследования, Давид Георгиевич процитировал его основные выводы: «Анализ снижения смертности (то есть пользы) в группе скрининга по сравнению с избытком заболеваемости (то есть вреда) показал, что в Швеции и Нидерландах имело место как наибольшее снижение смертности, так и наибольшая избыточная выявляемость, то есть гипердиагностика. В Бельгии, Финляндии, Испании и Италии отмечены как небольшое снижение смертности, так и относительно незначительная избыточная выявляемость. Отмечена достоверная корреляция между снижением смертности от рака предстательной железы и ростом гипердиагностики в группе скрининга (коэффициент корреляции = 0,76). Выраженный позитивный эффект интенсивного ПСА-скрининга, то есть значительное снижение смертности, тесно связан с отрицательным эффектом, то есть с ростом гипердиагностики».

Как напомнил профессор, в 2014 году в США, а затем и в ряде других стран массовый скрининг по показателю ПСА среди пожилых мужчин был заменен на скрининг в ограниченных группах риска, что значительно сократило гипердиагностику. Эти мероприятия пока остаются самым убедительным и масштабным примером того, что с гипердиагностикой вполне можно и нужно бороться.

А ЧТО ЖЕ В РОССИИ?

«Чтобы понять, как влияет гипердиагностика на уровень заболеваемости раком в нашей стране, мы на основе статистических данных, полученных от коллег из МНИОИ им. П. А. Герцена, провели исследование, аналогичное американскому. Мы сравнили динамику заболеваемости меланомой, раком почки, предстательной, молочной и щитовидной желез с динамикой смертности в 1990–2015 годы. В целом мы получили результаты, близкие к американским: обнаружился резкий рост заболеваемости и крайне незначительный рост смертности. По нашему мнению, многократное увеличение разрыва между заболеваемостью и смертностью не может быть только следствием прогресса в борьбе с опухолевыми болезнями. За этот период в России, как и в США, широко внедрялись в практику диагностические методы: ПСА, маммография, УЗИ, КТ и МРТ, способные выявить клинически незначимые новообразования», — рассказывает Давид Георгиевич.

Также исследование обнаружило большую разницу между заболеваемостью раком предстательной и щитовидной желез в разных регионах России на фоне очень небольших различий по смертности. Оказалось, что у пациентов с этими опухолями заболеваемость достоверно и положительно коррелирует с выживаемостью. Иначе говоря, в областях с высокой заболеваемостью регистрируется и значительная выживаемость. Заболеваемость растет за счет более частой выявляемости клинически незначимых образований. А высокий показатель выживаемости указывает на то, что продолжительность жизни этих пациентов была бы такой же и без лечения.

Эти факты позволяют сделать вывод, что гипердиагностика является как причиной выраженного роста заболеваемости от некоторых форм рака в России, так и источником неоправданно позитивной статистики 5-летней выживаемости при раке предстательной и молочной желез.

КАК СОКРАТИТЬ ГИПЕРДИАГНОСТИКУ?

По мнению профессора Д. Г. Заридзе, первым шагом в этом направлении должно стать изменение терминологии в отношении клинически незначимого рака. Пора исключить из диагнозов слова «рак» и «карцинома». Надо принять термины, отражающие истинную биологическую природу этих образований. Такой терминологический прецедент в онкологии уже есть. Это, например, диагноз «интраэпителиальная неоплазия шейки матки».

Методом выбора ведения пациентов с бессимптомными новообразованиями должен стать отказ от агрессивной терапии. Такая тактика позволит избежать ненужного вмешательства, что предотвратит ухудшение качества жизни пациентов и сократит расходы на лечение.

«К сожалению, — продолжил докладчик, — у нас пока нет точных биомаркеров, позволяющих выделить среди клинически незначимых образований те, которые все-таки начинают прогрессировать и могут дать метастазы. Соответственно, нет и ответа на вопрос, когда лечить, а когда — просто наблюдать. Но врачи должны знать об этой проблеме. Необходимы также комплексные исследования, включая молекулярные, клинические, эпидемиологические, как и создание регистра пациентов с клинически незначимыми образованиями, с пожизненным наблюдением за ними».

Такие работы уже ведутся учеными из Великобритании, Нидерландов и США. Есть программа под названием Grand Challenge CRUK. Она финансируется британским онкологическим исследовательским фондом Cancer Research UK. Ее цель — выявить биологические маркеры прогрессии внутрипротокового рака молочной железы. Изучаются образцы тканей, взятые во время операции у женщин с этим диагнозом, собирается клиническая информация о пациентках, наблюдается развитие заболевания и дается его прогноз.

Внутрипротоковый рак молочной железы in situ, до того как в 1980 году получил распространение маммографический скрининг, встречался очень редко, составляя не более 2 % всех случаев рака молочной железы. Но после внедрения скрининга выявляемость этой патологии резко выросла, составив к 2002 году около 20 % случаев, диагностируемых на ранней стадии, а применение МРТ увеличило эту цифру до 30 % (Kuhl et al., 2007).

«Еще один действенный способ сократить гипердиагностику, — сказал в заключение своего выступления профессор, — это усовершенствование скрининговых программ. Они могут быть эффективными только при соблюдении всех требований по контролю их качества. Такие обследования должны проводиться только в специализированных скрининговых центрах. На всех этапах скрининговой программы медицинский и технический персонал должен строго следовать разработанному регламенту».

КОГДА СТАТЬЯ ГОТОВИЛАСЬ К ПЕЧАТИ

Предложение профессора Д. Г. Заридзе по повышению качества онкологического скрининга в России уже вскоре после завершения Х съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии получило поддержку со стороны академика РАН А. Д. Каприна, генерального директора ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России и руководителя Ассоциации директоров центров и институтов онкологии и рентгенорадиологии стран СНГ и Евразии.

На международной конференции в Минске академик А. Д. Каприн представил проект по совершенствованию отечественных скрининговых программ. Планируется создание как раз тех специализированных скрининг-центров, о которых говорил профессор Д. Г. Заридзе. Они будут вести больного от первичного онкологического кабинета до федерального онкоцентра. Задачами проекта станут также координация скрининговых программ, разработка специальных тестов-опросников и анкет, создание выездной скрининговой службы и просветительская работа.