Гормоны перед брахитерапией?

— У нас есть успешный опыт, и мы проводим брахитерапию даже при объеме простаты более 100 см3, — говорит проф. О. Б. Карякин. — Стоит обратить внимание, что по рекомендациям ESTRO/EAU объем простаты при проведении низкомощностной брахитерапии не должен превышать 50 см3, поэтому расширение границ возможно с применением неоадъювантной гормональной терапии, в т. ч. АДТ. Благодаря современным технологиям возможно проведение высокомощностной брахитерапии при объеме, превышающем 50 см3.

Применение АДТ при брахитерапии, в том числе в неоадъювантном режиме, — предмет научных споров и дискуссий, профессиональных регламентов и обзоров. Так, в 2017 году American Brachytherapy Society Task Group Report подготовили специализированный обзор о роли АДТ при применении брахитерапии. В документе отмечено, что эффективность брахитерапии не вызывает сомнений. А вот роль АДТ и ее место при брахитерапии авторы материала называют «сопряженными со значительными неопределенностями».

В цитируемый обзор вошли исследования, включившие не менее 100 пациентов и имеющие продолжительность наблюдения не менее 3 лет. Всего проанализировано более 50 исследований, объединивших более 40 тыс. пациентов.

Даунсайзинг

Большинство профессиональных ассоциаций не дают уверенных и решительных рекомендаций по применению АДТ при брахитерапии, показания к ней очерчены такими формулировками, как «может быть применена» и «может быть подходящей».

Исключение — АДТ в неоадьювантном режиме для снижения объема простаты. В этом контексте мнение профессиональных ассоциаций согласованно: гормональная терапия может быть применима для снижения объема простаты и изменения ее геометрии, что в ряде случаев расширяет критерии и для проведения брахитерапии. Кроме того, в литературе отмечено, что АДТ может давать неочевидные биологические преимущества, такие как элиминация субклиничеких микрометастазов. Еще в экспериментальных работах продемонстрировано влияние АДТ на васкуляризацию опухоли и ангиогенез, подавление которого увеличивает перфузию тканей и чувствительность к лучевой терапии. А новые исследования предполагают, что андрогеновый рецептор регулирует транскрипционную программу генов репарации ДНК и таким образом способствует снижению чувствительности к лучевой терапии, что может быть потенциальным механизмом увеличения чувствительности к лучевой терапии в случае применения АДТ. В материалах American Brachytherapy Society Task Group Report сделана оговорка о том, что при брахитерапии биологические эффекты АДТ, по всей видимости, имеют меньшее клиническое значение. Тем не менее отмеченные данные авторы документа называют интригующими и предрасполагающими к проявлению клинических преимуществ применения АДТ.

Касаясь практических вопросов, авторы American Brachytherapy Society Task Group Report отмечают, что неоадьювантная АДТ скомпрометирована риском сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Кроме того, ни в одном из исследований, касающихся применения АДТ в неоадъювантном режиме, не показано улучшение онкологических исходов: общая и раково-специфическая выживаемость не увеличиваются вне зависимости от применения АДТ.

— В настоящее время мы в действительности не ожидаем изменения онкологических исходов, общепринятой целью АДТ перед брахитерапией является расширение границ для проведения терапии, а также улучшение функциональных результатов, — отмечает проф. О. Б. Карякин. — Оценка целесообразности неоадъювантной АДТ по показателям выживаемости не лишена субъективизма.

American Brachytherapy Society Task Group Report указывает, что уже нет сомнений в том, что АДТ способствует ухудшению метаболических показателей пациента, увеличению веса, нарушениям углеводного обмена, ухудшению структурно-функциональных параметров атеросклеротической бляшки и других параметров, что вкупе увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений, особенно при наличии в анамнезе заболевания или врожденных пороков.

— Это известная информация, и поэтому при любом применении АДТ, даже в случае краткосрочного назначения в неоадъювантном режиме перед брахитерапией, должен быть проведен тщательный сбор анамнеза, пациенту должно быть предоставлено необходимое сопровождение: консультация кардиолога, в случае необходимости — назначение кардиотропной терапии и выбор менее кардиотоксичного препарата для гормональной терапии, — говорит профессор О. Б. Карякин.

Что касается рисков сердечно-сосудистых осложнений, обращают на себя внимание данные Nanda et al., согласно которым при медиане наблюдения 5,1 года неоадъювантная АДТ была ассоциирована со значительным увеличением риска смерти по всем причинам (all-cause mortality, ACM) но не у всех, а только в группе пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистую патологию, в том числе сердечную недостаточность и инфаркт миокарда. Аналогичны данные и по другим исследованиям, в которых также показано, что АДТ при том или ином сочетании с брахитерапией действительно увеличивает риск сердечно- сосудистых осложнений и смерти, но только в группе пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и более старшей возрастной группы.

— Достижения в лучевой терапии, в том числе возможность эскалации дозы облучения, несомненно, увеличивают эффективность лечения. В контексте эволюции и совершенствования лучевых методов лечения роль гормональной терапии остается прежней: уменьшение объема органа-мишени, благодаря чему расширяются границы для применения лучевой терапии и снижаются риски возможного негативного влияния облучения на прямую кишку, уретру и мочевой пузырь, — подчеркивает эксперт.

Проф. О. Б. Карякин также обращает внимание, что негативное влияние АДТ на метаболизм, опорно-двигательный аппарат и нервную систему тем выше, чем продолжительнее курс гормональной терапии. При краткосрочном применении АДТ в неоадъювантном режиме негативное влияние терапии значительно ниже и не должно быть камнем преткновения для ее проведения. В отношении рисков сердечно-сосудистых осложнений также справедлива прямая корреляция с длительностью гормональной терапии.

И, как отмечает проф. О. Б. Карякин, определение клинических и биохимических критериев метаболического синдрома целесообразно для всех пациентов, начинающих гормональную терапию: индекс массы тела, артериальное давление, уровень глюкозы плазмы после еды, липидограмма.

— Два негативных критерия из четырех при признаках ожирения говорят о значимом метаболическом синдроме и о высоком риске метаболических и сердечно-сосудистых осложнений, — отмечает профессор.

Эти же показатели используются в прогностических моделях для расчета кардиоваскулярных рисков, например, калькуляторе риска на сайте Университета Эдинбурга: http://cvrisk.mvm.ed.ac.uk/calculator/calc.asp

Антагонисты в неоадъюванте

— Известны классовые различия между аналогами и антагонистами ЛГРГ: при применении последних снижение уровня тестостерона происходит без временного краткосрочного повышения его концентрации. Также антагонисты обладают более благоприятным профилем в отношении сердечно-сосудистой системы, — напоминает проф. О. Б. Карякин.

Имеет ли это клиническое значение при неоадъювантной терапии — вопрос, на который пока нет ответа. Но предположительно антагонисты ЛГРГ (дегареликс — единственный препарат, предназначенный для лечения РПЖ) должны нивелировать негативные исходы, отмеченные выше. Однако опровергнуть или подтвердить это можно только в исследованиях с длительным сроком наблюдения.

На сайте Clinicaltrials.gov зарегистрировано клиническое исследование, в котором пациенты получают дегареликс перед проведением брахитерапии. Это рандомизированное клиническое исследование II фазы — Сокращение размера простаты с помощью препарата дегареликс перед проведением низкомощностной брахитерапии (clinicaltrials.gov: NCT01446991).

Важно обратить внимание на дизайн исследования: дегареликс получали пациенты, которым при объеме простаты более 40 см3 гормональная терапия требовалась по онкологическим показаниям, или те, у кого вследствие слишком большого объема простаты лонное сочленение мешало проведению брахитерапии (pubic arch interference, PAI). То есть неоадъювантную гормональную терапию получали те пациенты, для которых без гормональной терапии и брахитерапия была бы невозможна.

— Главное, что показано в этом исследовании, — это именно появление возможности проведения брахитерапии у пациентов, для которых имплантация источников радиоактивного излучения затруднена вследствие большого размера простаты, — подчеркивает проф. О. Б. Карякин.

Всего в исследование было включено 50 пациентов. Целью работы было определение эффективности дегареликса для сокращения объема простаты до проведения брахитерапии и интервала до последующего восстановления тестостерона. Все пациенты получали первое введение в дозе 240 мг и далее ежемесячную поддерживающую дозу 80 мг в течение 2–3 месяцев либо до 6 месяцев лечения по показаниям. Если происходило достаточное сокращение объема простаты, то брахитерапия проводилась в течение 4 недель после второй инъекции препарата. В противном случае пациент получал третью инъекцию препарата и проходил дополнительное обследование на предмет снижения объема простаты.

Измерение уровня ПСА, тестостерона, ЛГ и ФСГ производилось в течение года каждые 3 месяца после брахитерапии.

В исследовании отмечено, что после второй инъекции препарата средний объем простаты сократился с 66 см3 до 48 см3, то есть на 26 %. Через один месяц после имплантации объем простаты при МРТ был стабилен (медианное значение — 45 см3).

Часть пациентов продолжили применение дегареликса по онкологическим показаниям, поэтому анализ на восстановление тестостерона был проведен у 39 пациентов. В отношении 74 % из них наблюдалось полное восстановление тестостерона к 56 неделе с момента последней инъекции. Ни базовый уровень тестостерона, ни возраст не давали возможности предсказать результаты. Несмотря на восстановление тестостерона, уровни ФСГ и ЛГ оставались повышенными в течение всего периода наблюдения.

Вместе с сердцем

Относительно применения дегареликса перед брахитерапией данных в литературе немного. Поэтому, говоря о роли неоадъювантной АДТ, эксперты ссылаются на данные по аналогам ЛГРГ. Merrick et al. отмечают, что вместо агонистов ЛГРГ снижение объема может быть достигнуто с помощью бикалутамида или дутастерида. Gaudet et al. пишут, что трехмесячный курс дутастерида и бикалутамида в отношении снижения объема простаты не хуже, чем терапия антагонистами ЛГГР . По мнению цитируемых авторов, в части случаев вместо АДТ для циторедукции может быть рассмотрена возможность применения комбинации 5-альфаредуктазы и антиандрогена. В отношении же монотерапии бикалутамидом отмечена меньшая эффективность в снижении объема простаты по сравнению с АДТ.

Комментируя эти данные, проф. О. Б. Карякин обращает внимание, что, согласно мета-анализу Yuanshan Cui et al., в отличие от терапии гозерелином и бикалутамидом, дегареликс оказывал значимо более выраженное влияние на симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей, особенно у пациентов с уровнем баллов по шкале IPSS более 13.

— Даже рассматривая возможный вариант альтернативы неоадъювантной АДТ и выбора между препаратами для АДТ, нельзя не учитывать данные максимального уровня доказательности, которые демонстрируют значимое влияние на качество жизни пациентов, что является важной целью любого проводимого лечения, — говорит проф. О. Б. Карякин. Попытки применить в неоадъювантном режиме альтернативу стандартной гормональной терапии связаны именно с опасениями относительно рисков метаболических и сердечно-сосудистых осложнений.

— По нашему опыту, гормональная терапия совместима с противотромботической и антидиабетической терапиями. А в недавнем исследовании Tokiwa S et al. отмечено, что применение препаратов отмеченных групп не повлияло на продолжительность лечения дегареликсом, что было расценено как совместимость данных видов терапии, — обращает внимание проф. О. Б. Карякин.

Проф. О. Б. Карякин отмечает, что на настоящий момент с учетом выбора препаратов для АДТ нет оснований отказывать в брахитерапии пациентам с карциномой простаты. И даже в группе с повышенными рисками сердечно- сосудистых осложнений неоадъюватная гормональная терапия может быть относительно безопасной.

В настоящее время на сайте clinicaltrials.gov представлено несколько клинических исследований, в которых планируется проспективное сравнение безопасности терапии дегареликсом и аналогами ЛГРГ в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений или формирования эндотелиальной дисфункции у больных РПЖ с диагностированными заболеваниями сердца в анамнезе. К окончанию 2020 года ожидаются результаты PRONOUNCE — в нем пациенты, получающие различные виды АДТ, имеют сердечно-сосудистые заболевания. Ожидается, что это исследование разрешит существующие споры и дискуссии в вопросах выбора оптимального режима андрогенной депривации в данной группе пациентов.