ОТВЕТ НА ВОПРОС ИЛИ ЕЩЕ БОЛЬШЕ ВОПРОСОВ?

Роль гипертермической внутрибрюшной химиотерапии (ГИВХ) при первичном раке яичников ранее была исследована мало и только в рамках одноцентровых и ретроспективных исследований. Стандартом лечения распространенного рака яичников на сегодня является проведение полной или оптимальной циторедукции в комбинации с 6 курсами адъювантной платиносодержащей химиотерапии. В некоторых исследованиях было показано, что комбинированное введение химиопрепаратов (внутривенное и внутрибрюшное) позволяет продлить общую выживаемость после первичной циторедукции у пациенток с III стадией опухолевого процесса. Однако длительность терапии, катетер-ассоциированные осложнения, а также токсичность не позволили этой комбинации стать общепринятым стандартом лечения. Это вынуждает искать более оптимальные комбинации.

В исследовании Willemien van Driel et al. (N Engl J Med, 2018) впервые сделана попытка ответить на вопрос, следует ли интервальную циторедукцию дополнять проведением гипертермической внутрибрюшной химиотерапии. В исследование были включены пациентки с III стадией первичного рака яичников, маточных труб или брюшины, которым ввиду невозможности проведения первичной полной или оптимальной циторедукции (в связи с выраженностью опухолевого процесса) или в связи с нерадикальностью первичной операции было проведено 3 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме карбоплатин (AUC=5–6) + паклитаксел (175 мг/м2). Далее пациентки, у которых отмечена как минимум стабилизация процесса, были рандомизированы на две группы: в первой группе проводилась только интервальная циторедуктивная операция, во второй — в комбинации с 90-минутным сеансом ГИВХ раствором цисплатина в дозе 100 мг/м2, подогретым до 40°C. Инфузия проводилась со скоростью 1 л/мин; 50 % дозы вводилось в начале процедуры, 25 % — за 30 минут и оставшиеся 25 % — за 60 минут. В послеоперационном периоде проводились дополнительных 3 курса по схеме карбоплатин + паклитаксел.

В группе пациенток, которым был проведен сеанс внутрибрюшной химиотерапии, было отмечено статистически значимое увеличение медианы как безрецидивной выживаемости (14,2 месяца vs 10,7 месяцев, ОР = 0,66, 95 % ДИ 0,50–0,87; Р = 0,003), так и общей (45,7 месяцев vs 33,9 месяцев, ОР = 0,67, 95 % ДИ 0,48–0,94; Р = 0,02). Несмотря на высокие дозы цисплатина, проведение внутрибрюшной химиотерапии не отразилось значимо на частоте побочных явлений 3 и 4 степени (27 % vs. 25 %), а проведение послеоперационной химиотерапии также не было скомпрометировано ни по времени начала терапии, ни по количеству перенесенных курсов.

Представленное исследование является первым крупным рандомизированным исследованием 3 фазы по оценке роли ГИВХ в комбинации с интервальной циторедукцией. Следует отметить, что мнения европейских экспертов в отношении дальнейшего применения полученных результатов расходятся. К примеру, Olivier Glehen из Франции (Lancet Oncol, 2018) считает, что результаты исследования позволяют задуматься о том, чтобы внедрить такой подход в рутинную практику.

В противоположность этому, Annette Hasenburg из Германии утверждает, что настоящее исследование, конечно же, является очень важным, но рассматривать вопрос о введении этого подхода в рутинную практику пока рано. С ней также согласны David Spriggs и Oliver Zivanovic из Memorial Sloan Kettering Cancer Center (N Engl J Med, 2018), считая результаты исследования «важным первым шагом, но пока не позволяющим менять стандарты лечения» (N Engl J Med, 2018).

Таким образом, неотвеченных вопросов по этой проблеме все еще остается очень много. Какой химиопрепарат более эффективен? Можно ли объяснить выявленные результаты исключительно более высокой дозой цисплатина? Привносит ли какое-то преимущество раннее интраоперационное использование химиопрепаратов в сравнении с курсами послеоперационной внутрибрюшной химиотерапии? Какая техника лучше, открытая или закрытая? Есть ли смысл в проведении повторных сеансов? Без целого ряда крупных исследований ответить на эти вопросы будет сложно.

ЧЕГО ЖДАТЬ В БУДУЩЕМ

Главный автор исследования Willemien van Driel (Институт рака Голландии) отметила, что в настоящее время проводится подготовка к проведению многоцентрового исследования по изучению эффективности ГИВХ при выполнении не интервальной, а первичной (up-front) циторедуктивной операции у пациенток с III стадией рака яичника. Это представляется крайне важным, поскольку до настоящего времени не было ни одного высококачественного исследования по этой клинической проблеме. Другое исследование (NCT03448354) по оценке роли добавления ГИВХ к интервальной циторедукции стартовало в Южной Корее, однако его результаты ожидаются только в 2022 году. Также одно из интересных исследований 2 фазы (NCT02124421) проходит в Медицинском центре Mercy (Балтимор, США). Специалисты этой клиники планируют включить в исследование 48 пациенток с III/IV стадией рака яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины и оценить токсичность комбинации циторедукции + ГВХ (карбоплатин) и адъювантной химиотерапии по стандартной схеме (карбоплатин + паклитаксел) в сравнении с циторедукцией и комбинированной адъювантной терапией (системное введение паклитаксела + внутрибрюшное введение цисплатина и паклитаксела) у пациенток.

Решение вопроса об оптимальной тактике лечения в случае выполнения интервальной циторедукции теперь становится еще более актуальным. Однако перед тем, как гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия сможет стать общепринятой частью лечения больных раком яичника, необходимо в клинических исследованиях прояснить целый ряд проблем, о которых говорилось ранее.