Продолжаем начатый в прошлом номере разговор о ведении пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки (ШМ), вызванными вирусом папилломы человека (ВПЧ).

ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЕ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ (HSIL)

HSIL, подтвержденные гистологически (интрацервикальная неоплазия CIN2/3 или ранее средняя или тяжелая дисплазия, а также рак in situ), обычно требуют хирургической эксцизии патологически измененных тканей. В большинстве случаев выполняют петлевое электрохирургическое иссечение (loop electrosurgical excision procedure, LEEP) для удаления аномальной ткани в полном объеме. Могут быть предложены аблационные процедуры, но только у беременных женщин или очень молодых пациенток с CIN II при небольшом поражении и удовлетворительной кольпоскопии. После иссечения при отрицательных результатах исследования краев удаленной ткани пациенткам требуется ежегодное наблюдение (ПАП-мазок). Если обнаруживается рак, проводится консультация онколога и план лечения расширяется. Если процедура иссечения дает положительные результаты по границам иссеченного участка, решение о повторном иссечении или консервативном лечении зависит от возраста пациентки и статуса фертильности (КР¹).

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 4

Пациентка М., 41 год. Обратилась с жалобами на повышенное количество выделений из половых путей без запаха. При лабораторном исследовании выявлены ВПЧ 16 и 32‑го типов, при цитологическом исследовании — HSIL, при микроскопии мазка — лейкоцитоз, большое количество грамположительных кокков и палочек. Диагноз: N76.0 «Острый вагинит», N87.3 «Тяжелая дисплазия шейки матки», B97.7 «Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках». Проведена санация влагалища этиотропным лекарственным средством, после получения контрольного мазка (норма) выполнена кольпоскопия. Результаты кольпоскопии представлены на рис. 4.1. После этого выполнена радиоволновая конусная эксцизия на глубину 1,5 см. Результат гистологии — CIN2. Края эксцизионного конуса отрицательные. Суперлимф назначали по 1 свече на ночь ректально на протяжении 5 дней до проведения эксцизии, в послеоперационном периоде — с 5‑го дня в течение 5 дней. Далее — по 1 свече на ночь вагинально в течение 10 дней в последующие 2 менструальных цикла в I фазу (согласно схеме, представленной в работе Селиной Н.Н., 2018).

Через 6 месяцев после лечения. Жалоб не предъявляет. При лабораторном исследовании: отсутствие выделения ВПЧ, цитология — нормальная картина, микроскопия мазка — в норме. Результаты кольпоскопии представлены на рис. 4.2. Диагноз: Z03 «Медицинское наблюдение и оценка при подозрении на заболевание или патологическое состояние». Рекомендовано: рутинный скрининг РШМ.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 5

Пациентка А., 35 лет. Обратилась после диспансеризации с результатом цитологического исследования HSIL. Жалоб не предъявляла. При осмотре ШМ в зеркалах визуально обнаружены изменения на экзоцервиксе. При лабораторном исследовании выявлен ВПЧ 16‑го типа. Микроскопия мазка влагалищного отделяемого — в норме. Результаты кольпоскопии представлены на рис. 5.1. Взята прицельная биопсия, гистологический результат — CIN2. Диагноз: N87.1 «Умеренно выраженная дисплазия шейки матки», B97.7 «Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках». Выполнена радиоволновая эксцизия патологического очага. Суперлимф назначали по 1 свече на ночь ректально на протяжении 5 дней до проведения эксцизии, в послеоперационном периоде — с 5‑го дня в течение 5 дней. Далее — по 1 свече на ночь вагинально в течение 10 дней в последующие 2 менструальных цикла в I фазу цикла (согласно схеме, представленной в работе Селиной Н.Н., 2018). Рекомендовано: повторная цитология и кольпоскопия, исследование на ВПЧ через 6 месяцев.

Через 6 месяцев после лечения. Жалоб не предъявляет. При лабораторном исследовании: отсутствие выделения ВПЧ, цитограмма — без патологии, микроскопия мазка — в норме. Результаты кольпоскопии представлены на рис. 5.2. Диагноз: Z03 «Медицинское наблюдение и оценка при подозрении на заболевание или патологическое состояние». Рекомендовано: рутинный скрининг РШМ.

Комментарий. Эффективность препарата Суперлимф в составе комплексного лечения пациенток с HSIL подтверждается следующими результатами: полной элиминацией ВПЧ высокого канцерогенного риска (против 63 % в контрольной группе без применения Суперлимфа) и отсутствием клеточной атипии в цитологических мазках через 6 месяцев (против 17 %), положительной динамикой кольпоскопической картины у 83 % пациенток (против 60 %), сокращением площади йод-негативных зон в среднем в 3,5–4 раза, полной эпителизацией на 30‑й день — у 100 % (против 80 % пациенток в контрольной группе), незначительным уровнем осложнений (сукровичные выделения на 7‑й день были у 3 % пациенток, в то время как в контрольной группе — у 30 %, иногда значительные, а также наблюдались инфекционно-воспалительные осложнения у 27 % пациенток контрольной группы) (Селина Н.Н., 2018). Доброхотова Ю.Э. с соавт. (2018) отметили среди пациенток с LSIL (43 %) и HSIL (57 %) снижение вирусной нагрузки в 1,2 раза для ВПЧ группы А9 и в 1,8 раза для ВПЧ группы А7, что коррелировало с активацией показателей врожденного иммунитета как в слизистой цервикального канала, так и во влагалище за счет экспрессии генов TLR2 и TLR9, эффекторных молекул фактора некроза опухоли (ФНО-α) и дефенсина.

ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ У БЕРЕМЕННЫХ

Интраэпителиальные поражения шейки матки диагностируются в 13 случаях на 10 000 беременностей. Распространенность поражений ШМ LSIL и НSIL у беременных, инфицированных ВПЧ, составляет 9,3 % по данным цитологического исследования (Бебнева Т.Н., 2020). Интерпретация кольпоскопической картины затруднена из-за особенностей, обусловленных беременностью, в связи с чем частота несовпадений результатов кольпоскопии и цитологии составляет 3,7 % (Бебнева Т.Н., 2020).

По современным рекомендациям тактика ведения беременных с LSIL и НSIL — активно-выжидательная. Это связано с доказанной низкой скоростью прогрессирования патологического процесса и высокой вероятностью его спонтанного регресса после родов. Риск прогрессирования тяжелой дисплазии до микроинвазивного рака во время беременности не превышает 1,1–3,6 % (Zagouri F., 2016).

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 6

Пациентка В., 30 лет. Встала на учет по беременности на сроке 12 недель. Жалоб не предъявляла. При осмотре ШМ в зеркалах визуально обнаружены изменения на экзоцервиксе. При лабораторном исследовании выявлен ВПЧ 18‑го типа, цитологическое исследование — LSIL, микроскопия мазка влагалищного отделяемого — в норме. Результаты кольпоскопии представлены на рис. 6.1. Диагноз: Z34 «Наблюдение за течением нормальной беременности», N86 «Эрозия и эктропион шейки матки (ectopia gravidarum)», N87.1 «Слабая дисплазия шейки матки», B97.7 «Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках». С лечебной целью назначен препарат Суперлимф по 1 свече (25 ЕД) вагинально в течение 20 дней (согласно схеме, представленной в работе Боровковой Е.И. с соавт., 2019). Рекомендовано: повторная цитология и кольпоскопия, исследование на ВПЧ через 3 месяца после родов.

Через 3 месяца после родов. Жалоб не предъявляет. При лабораторном исследовании: отсутствие выделения ВПЧ, цитология — нормальная картина, микроскопия мазка — в норме. При кольпоскопии — нормальная кольпоскопическая картина 1-го типа. Результаты кольпоскопии представлены на рис. 6.2. Диагноз: Z03 «Медицинское наблюдение и оценка при подозрении на заболевание или патологическое состояние». Рекомендовано: повторный тест на ВПЧ и кольпоскопия через 1 год.

Комментарий. В исследовании Боровковой Е.И. с соавт. (2019) у всех беременных были LSIL, в 100 % случаев обнаружен ВПЧ ВКР, преимущественно 16, 31, 33‑го типов. До начала лечения вирусная нагрузка составляла 5,6±1,2 Lg ДНК на 105 клеток, через 20 дней терапии Суперлимфом вагинально она статистически значимо снижалась до 4,3±0,2 Lg ДНК на 105 клеток. Отмечено увеличение экспрессии факторов врожденного иммунитета (ТОЛЛ-подобных рецепторов, дефенсина, ФНО-α в эпителиальных клетках цервикального канала и многослойного плоского эпителия влагалища).

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОМПЛЕКСА СУПЕРЛИМФ У ПАЦИЕНТОК, ИНФИЦИРОВАННЫХ ВПЧ

Препарат Суперлимф представляет собой комплекс природных антимикробных пептидов и цитокинов. Протегрин 1 — пептид, входящий в комплекс, — обладает прямым противомикробным действием, стимулирует активность моноцитов и нейтрофилов, в том числе активен против микроорганизмов, резистентных к антибиотикам. Противовирусное действие в отношении ВПЧ оказывает ФНО-α, который является основным продуктом секреции нейтрофилов и макрофагов. Он уничтожает вирус путем лизиса инфицированных клеток, дефенсины, секретируемые нейтрофилами, разрушают фагоцитированные вирионы, оказывая на них прямое действие, участвуют в изменении структуры вируса. Цитокины с активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов, интерлейкина‑1, интерлейкина‑6, ФНО-α, трансформирующего фактора роста, обеспечивают иммуномодулирующий эффект и способствуют элиминации ВПЧ.

После деструкции интраэпителиальных поражений ШМ оптимально назначать Суперлимф с первого дня ректально. Действие вагинального и ректального введения сопоставимо. Важно с первого дня активировать репарацию, оказать противовоспалительное действие на ШМ, кроме того, профилактировать инфекционные осложнения. При этом сроки отторжения струпа и полной репарации укорачиваются.

Известно, что путь введения препарата, максимально приближенный к очагу воспаления, — вагинальный, что обеспечивается удобной формой выпуска в виде торпедоподобных суппозиториев. Однако компоненты комплекса Суперлимф не проникают в кровоток и не оказывают системного действия. Механизм заключается не в воздействии молекул непосредственно на клетки и ткани, как у большинства лекарственных препаратов, а в стимуляции собственных клеток лимфоидного ряда, участвующих в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета. Это действие обеспечивается «хоуминг-эффектом» — сродством лимфоцитов к рецепторам (адрессинам) эндотелия венул, дренирующих слизистые оболочки «домашнего региона», в частности женского урогенитального тракта. Данный эффект обеспечивается миграцией «специализированных» (дифференцированных) лимфоцитов — стимулированных антигенами Т-лимфоцитов в лимфоузлах — обратно в очаг инфекции, что и приводит к эффективной эрадикации возбудителей инфекции и противовоспалительному действию (Huang Y., 2022). Благодаря описанному эффекту возможно введение препарата Суперлимф ректально, поскольку его влияние на стимуляцию Т-лимфоцитов будет таким, как описано выше.

Вопрос о возможности применения Суперлимфа во время беременности решен положительно, что отражено в инструкции по медицинскому применению препарата и обосновано доклиническими исследованиями, проведенными в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи (отчет 2000 г.), показавшими, что Суперлимф в диапазоне 5–500 мкг/мл (доза 500 мкг/мл в 100 раз превышает терапевтическую) при подкожном введении лабораторным животным на протяжении всей беременности не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия, а также не влияет на постнатальное развитие потомства первого поколения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По мнению Роговской С.И., ввиду отсутствия в нашей стране организованного цитологического скрининга и централизованной базы данных скрининга врачу приходится вести пациенток с акцентом на кольпоскопию и применение других методов обследования «по возможности». Из-за этого существует вариабельность ведения пациенток с указанной патологией, а высокая вероятность персистенции ВПЧ не исключает на сегодняшний день применения иммунопрепаратов, прошедших соответственную клиническую апробацию, для повышения эффективности терапии по выбору врача.

_______________________

¹ Клинические рекомендации «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки». Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ), Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы» (РОСОРС). Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 2020.