Правки Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU) основаны на результатах Checkmate-214. Это клиническое исследование III фазы стало первым, которое пошатнуло уверенность в сунитинибе как препарате выбора первой линии терапии.

В нем приняли участие около 1100 пациентов, ранее не получавших системную лекарственную терапию по поводу мПКР. При применении указанной комбинации иммунопрепаратов эффективность оказалась достоверно выше по таким показателям, как частота объективных ответов (42 % против 27 %), выживаемость без прогрессирования (11,6 месяцев против 8,4) и общая выживаемость (не достигнута при комбинации Ipi-Nivo и 26 месяцев при терапии сунитинибом), по сравнению с сунитинибом. Однако данная тенденция справедлива для пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом. В группе же благоприятного прогноза сунитиниб оказался лучше: частота ответов 52 % для сунитиниба и 29 % для комбинации иммунопрепаратов, выживаемость без прогрессирования — 25,1 и 15,3 месяцев соответственно.

Этими данными и обосновано включение пары ипилимумаб+ниволумаб в первую линию терапии мПКР для пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза.

В группе хорошего прогноза EAU по-прежнему рекомендует начинать лечение с сунитиниба или пазопаниба, делая, однако, оговорку, что и эта рекомендация может измениться при появлении более зрелых данных.

Важно, что известная токсичность ипилимумаба нивелирована: в CheckMate-214 он применялся в дозировке троекратно меньшей той, что назначается при меланоме, — 1 мг вместо 3 мг. При такой дозировке препарата частота нежелательных явлений (НЯ) снижается незначительно, но зато они проще купируются и переносятся. Если все же терапия становится невозможной из-за токсичности ипилимумаба, то EAU рекомендует продолжить терапию без него, то есть завершить курс только применением ниволумаба. Пациентам, прекратившим лечение из-за НЯ, EAU не рекомендует возобновлять курс лечения без мультидисциплинарного и досконального изучения случая и его экспертной оценки.

EAU не рекомендует ориентироваться на экспрессию PD-L1. Не исключается, что
в будущем маркер может быть применим для отбора пациентов и прогнозирования эффективности лечения. Однако данный вопрос все еще изучается, и рутинная оценка экспрессии PD-L1 в текущей версии гайдлайнов пока не рекомендована.

В последующей линии терапии должна применяться антиангиогенная терапия. Но какой из препаратов — эксперты заключить не смогли. Поэтому во второй линии просто рекомендовано применение VEGF-таргетной терапии. Выбор онкоурологу придется делать самостоятельно, на основании собственного опыта и доступности препарата. Единственное, что отмечает EAU, — это меньшая благосклонность к применению сорафениба и тивозаниба. Остальные же препараты, по мнению экспертов EAU, при применении после ингибиторов чекпоинтов относительно равнозначны. Применение ингибиторов mTOR признано возможным только в случае, если противопоказано применение анти-VEGF.

К применению во второй линии комбинации бевацизумаба с интерфероном эксперты EAU неблагосклонны. Дело в том, что этот вариант лечения также относится к иммунотерапии, возобновление которой после прогрессирования — вопрос спорный и недостаточно изученный.

При последовательном назначении ингибиторов чекпоинтов и анти-VEGF выбор терапии третьей линии становится тупиковым. Чем лечить дальше, эксперты EAU не знают, что и отмечено в тексте рекомендаций. Выбор должен быть сделан с учетом данных об эффективности препарата при рефрактерности к анти-VEGF терапии. Предпочтительным EAU называет выбор в пользу кабозантиниба. Применение сорафениба и эверолимуса EAU считает менее привлекательным.

Применение ингибиторов чекпоинтов в комбинации с анти-VEGF или другими препаратами в третьей линии, как и использование комбинации ипилимумаб + ниволумаб вне первой линии, возможно только в рамках клинических исследований. Вероятно, что такие варианты лечения тоже когда-нибудь могут стать новым стандартом.

Пока же EAU заключает: пациент должен получить ингибиторы чекпоинтов лишь однажды, возобновление терапии не рекомендовано. И этот единственный раз должен быть проведен в экспертном центре, с возможностью мультидисциплинарного подхода, отмечает EAU.