Статьи
Иммунотерапия для почек
06.10.2017
По меньшей мере полтора десятка текущих клинических исследований изучают возможность применения ингибиторов чекпоинтов для лечения пациентов с опухолями почек. Ниволумаб — пока единственный препарат данной группы, уже одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) для применения при метастатическом почечно-клеточном раке (мПКР) и включенный во все профессиональные рекомендации.
Одобрение ниволумаба Национальным институтом здоровья и оказания помощи Великобритании (National Institute for Clinical Excellence, NICE) означает признание его экономической эффективности. О современной иммунотерапии корреспондент УС беседовал с мировым лидером и автором ключевых публикаций Томасом Пауэлсом.
Томас Пауэлс/Thomas Powles
Профессор Института онкологии Бартса (Великобритания)
Томас Пауэлс/Thomas Powles
Профессор Института онкологии Бартса (Великобритания)
В ноябре 2016 г. ниволумаб получил одобрение NICE по показанию мПКР после применения антиангиогенной терапии. NICE основывает свою позицию на клинико- экономическом анализе: для получения одобрения изучаемый препарат должен приносить больший лечебный и экономический эффект, чем другие методы лечения или отсутствие лечения. При этом под клинической эффективностью понимается более выраженный лечебный эффект в сравнении с другими препаратами или отсутствием лечения, а стоимость менее £20 тыс. на каждый качественно прожитый год жизни, приобретенный в результате медицинского вмешательства (Quality-adjusted life year, QALY), считается приемлемой.
Интересно, что ранее NICE не одобрил применение ниволумаба для лечения рака легкого. Причиной тому послужила высокая стоимость препарата. И именно этот факт рассматривался как основной сдерживающий фактор для внедрения обновленных рекомендаций Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU), Американского общества клинических онкологов (American Society of Clinical Oncology, ASCO) и Европейского общества клинической онкологии (European Society for Medical Oncology, ESMO) в клиническую практику.
— Как выделить пациента, для которого лечение ингибиторами чекпоинтов окажется наиболее эффективным?
— Пока сложно спрогнозировать, ответит ли опухоль на лечение ниволумабом или нет. Экспрессия PD-L1 на клетках опухоли становится хорошим биомаркером при других онкологических заболеваниях, но для мПКР — это слабый предиктор ответа на терапию. И в этом достаточно большая проблема, поскольку очевидно, что у части пациентов ниволумаб довольно эффективен, и наша задача заключается в том, чтобы понять, чем характеризируется данная группа пациентов с благоприятным прогнозом [1]. По моему мнению, нам нужно искать совсем другие виды биомаркеров, например вместо профиля экспрессии белков при иммуногистохимическом исследовании определять экспрессию генов.
— Какое может быть объяснение отсутствию корреляции между экспрессией мишени PD-L1 и эффективностью препарата, действующего на нее?
— Возможно, что уровень этого «биомаркера» просто не говорит об эффективности лечения, но вероятна и другая причина — неинформативность исследованного материала. А может быть, в процессе антиангиогенной терапии уровень PD-L1 меняется? И отличается ли экспрессия PD-L1 в первичном очаге и в метастазах? Вероятно, мы должны проводить биопсию для гистологического исследования в начале терапии. Также поднимается вопрос о методологии проведения исследования и окраски, которые могут влиять на результат.
— Насколько перспективно комбинированное применение ингибиторов чекпоинтов и интерферонов?
— Любая злокачественная опухоль старается ускользнуть от иммунного ответа интерферонов и интерлейкинов, в том числе за счет экспрессии PD-L1 и ингибирования Т-клеточного ответа. Одним из интересующих нас вопросов остается возможное комбинирование приема IL-2 или интерферонов с анти-РD-L1 терапией с целью усиления эффекта от лечения.
Мы уже знаем, что применение ингибиторов чекпоинтов может стимулировать опухолевую клетку к развитию резистентности путем активации других механизмов ускользания от иммунного ответа, что в дальнейшем ведет к прогрессированию заболевания. Комбинирование различных опций иммунной терапии — сложный и нерешенный вопрос. Имеющиеся данные по ниволумабу в лечении пациентов с раком почки достаточно убедительны, поэтому я считаю, что в будущем мы будем идти именно в этом направлении, а не в сторону выбора интерфе- ронов или IL-2.
— С какими трудностями столкнутся онкологи при применении ниволумаба у пациентов с мПКР?
-- Терапия ниволумабом сопряжена с развитием ряда серьезных побочных эффектов, хотя в сравнении с эверолимусом профиль токсичности конечно же лучше. Одна из проблем, с которой сталкивается часть пациентов при лечении ингибиторами чекпоинтов, — активизация иммунно-опосредованных заболеваний, таких как альвеолит, почечная недостаточность и даже некоторые эндокринные расстройства (сахарный диабет, дисфункция гипофиза). И если, к примеру, при лечении сунитинибом мы можем на некоторое время приостановить терапию для снижения выраженности побочных эффектов, то при терапии ниволумабом необходимо включать прием кортикостероидов, которые довольно успешно справляются со своей задачей.
— Изменяется ли роль визуализационных методов контроля лечения?
— Я вообще не уверен, что методы визуализации когда-либо будут самым эффективным методом определения эффекта терапии, в том числе прогрессирования заболевания. Роль визуализации в качестве стартовой точки для оценки успешности терапии снижается. При применении же ингибиторов чекпоинтов также существует такой феномен, как псевдопрогрессия: сначала опухоль увеличивается в размерах, а уже потом проявляется эффект в виде ее уменьшения.
Однако лишь у немногих пациентов по рентгенологическим данным отмечается регрессия опухоли при повышении выраженности симптомов. Поэтому если выраженность симптоматики повышается, то это наверняка говорит о неэффективности препаратов и должно заставить задуматься о смене схемы лечения.
— Когда лечение должно быть прекращено?
— В случае полной регрессии опухоли достаточно сложно отказаться от лечения: пациенту зачастую представляется, что лекарство эффективно работает, и в случае его отмены опухоль может появиться вновь. И в нашей практике было несколько случаев рецидива после прекращения терапии
на фоне полного ответа. В ближайшем будущем, однако, нам предстоит определиться с необходимой длительностью терапии, ведь невозможно же проводить лечение пожизненно.
— Какая, на Ваш взгляд, оптимальная последовательность лечения мПКР?
— По моему мнению в 1-й линии терапии следует выбирать ингибиторы васкулярного эндотелиального фактора роста (Vascular endothelial growth factor ,VEGF), такие как сунитиниб и пазопаниб, а во 2-й — ниволумаб или кабозантиниб, поскольку оба препарата повышают показатели выживаемости.
На сегодняшний день неизвестно, как ингибирование неоангиогенеза влияет на противоопухолевый иммунный ответ, хотя, к примеру, мы знаем о том, что сорафениб и сунитиниб оказывают влияние на экспрессию Т-регуляторных клеток. Также мы знаем об иммунноактивирующем действии бевацизумаба. Поэтому, говоря о действии VEGF-направленной терапии, нужно помнить и об ее иммуногенном действии. Сейчас этот вопрос активно изучается в исследованиях, одно из которых проводится и в нашей клинике. Показательна работа специалистов под руководством D. McDermott, выполненная в Гарвардском университете, в которой авторы на основании данных биопсии опухоли до начала лечения, после начала терапии бевацизумабом и после добавления к терапии атезолизумаба показали последовательное усиление иммунного ответа. Однако обладают ли эффекты этих препаратов синергизмом, неизвестно.
— Какова роль ингибиторов мишени рапамицина у млекопитающих (mammalian target of rapamycin, m-TOR)?
— Роль m-TOR ингибиторов становится все менее ясной. Как кабозатиниб, так и ниволумаб показали большую эффективность в сравнении с эверолимусом, который на данный день — самый лучший m-TOR ингибитор, и по этой причине, как мне кажется, врачи и пациенты будут чаще отдавать предпочтение другим видам химиопрепаратов вместо m-TOR ингибиторов, в частности при выборе 2-й линии терапии. Эверолимус может быть привлекателен при выборе терапии рефрактерного процесса после приема других препаратов, в частности ниволумаба, поэтому на сегодняшний день я не вижу ему места во 2-й линии лечения. Однако его вместе с акситинибом вполне обоснованно можно рассматривать как опции для 3-й или 4-й линии терапии.
— Какое будущее у иммунотерапии и какое место занимают другие препараты в лечении мПКР?
— На мой взгляд, иммунотерапия имеет большие перспективы. Сейчас ее развитие происходит гораздо активнее, чем другие направления терапии или диагностики (в частности, определение генной и белковой экспрессии). Сочетание с VEGF-направленной терапией, например в составе комбинированного лечения, сейчас изучается в крупных исследованиях, результаты которых мы ожидаем через один-два года. Недавно одобренный FDA препарат кабозантиниб — ингибитор не только рецепторов VEGF, но и MET и AXL. Какая доля эффекта этого препарата приходится на ингибирование МЕТ, неизвестно. Вообще, в исследованиях по кабозантинибу не было показано корреляции между уровнем экспрессии МЕТ и клиническим эффектом, поэтому здесь вопрос встает гораздо шире — работают ли при раке почки другие МЕТ-ингибиторы? Ранее исследованные ингибиторы m-TOR, в частности ингибиторы m-TORC1, -TORC2, PI3-киназы, оказались неэффективными. Необходимо некоторое время для получения достоверных результатов по эффективности отмеченных групп препаратов.
Говоря о возможностях клеточной терапии, B. Rini в одной из последних работ под ее руководством, оценивающей эффективность мультипептидной вакцины IMA901, показала бесперспективность такого метода [2].
Применение противоопухолевых вакцин также исследовалось и при других локализациях рака, но результаты этих исследований были неудовлетворительными. Поэтому пока что главенствует теория, что такой метод лечения неэффективен, однако все же это только теория, и я очень надеюсь, что в будущем мы увидим эффективность вакцинотерапии.
НАШИ ПАРТНЕРЫ
