Современный подход к лекарственной терапии злокачественных новообразований (ЗНО) основан на иммунотерапии в монорежиме или в комбинации с препаратами других классов, например ингибиторами тирозинкиназ (ИТК). Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек появились в нашем распоряжении сравнительно недавно, они уже успели продемонстрировать преимущество в общей выживаемости по сравнению со стандартной терапией. Более благоприятным оказался и их токсический профиль. Однако осложнения, с которыми пришлось столкнуться онкологам при лечении данными препаратами в монорежиме и комбинации с ИТК, оказались не совсем привычными — не такими, как у цитотатиков. Многообразие побочных реакций, иммуноопосредованных и развивающихся другими путями при комбинированной терапии ИТК и ингибиторами иммунных контрольных точек, требует своевременной диагностики и коррекции, о которых и поговорим.

ИММУННОЕ РЕДАКТИРОВАНИЕ

Иммунотерапия ЗНО основана на концепции иммуноредактирования: избирательная стимуляция звеньев иммунного надзора способствует отторжению опухоли. В частности, высокий противоопухолевый потенциал показали ингибиторы иммунных контрольных точек, которые стимулируют противоопухолевые эффекторные Т- и NK-клетки. Область применения таких препаратов постоянно расширяется.

Противоопухолевая активность ингибиторов иммунных контрольных точек может быть усилена комбинацией с ИТК, подавляющими неоангиогенез опухоли через угнетение эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF). Благодаря комбинированной терапии достигается заметное улучшение результатов у пациентов со ЗНО, лечение которых ранее считалось малоперспективным (почечно-клеточный и гепатоцеллюлярный рак и др.).

Стандартом медицинской помощи при первичном лечении больных с распространенным или метастатическим почечно-клеточным раком, независимо от прогностического риска, признана комбинированная терапия ИТК и ингибиторами иммунных контрольных точек. При этом важной частью лечения новыми комбинациями препаратов, как уже говорилось выше, является мониторинг безопасности терапии и работа с нежелательными явлениями (НЯ).

ПРОБЛЕМЫ ПРИ МОНОТЕРАПИИ

Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек ассоциирована с НЯ, связанными с иммунитетом, в частности с неспецифической активацией иммунной системы. Она может влиять на самые различные органы и системы и является труднопрогнозируемой. При применении ингибиторов иммунных контрольных точек в монорежиме регистрируется широкий спектр НЯ со стороны кожи, опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндокринной системы, легких, сердечно-сосудистой и нервной систем, почек и т.д. Метаанализы показывают, что многие пациенты с меланомой вынужденно прекращают иммунотерапию ингибиторами контрольных точек из-за развития выраженной токсичности.

С другой стороны, у 40 % пациентов с исходно активными аутоиммунными заболеваниями НЯ при монотерапии ингибиторами контрольных точек не регистрировались. Также пока не удалось достоверно выявить взаимосвязь характера НЯ с локализацией опухоли: лишь в отдельных исследованиях сообщается о более высокой вероятности развития пневмонита у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и меланомой.

Основной способ купирования иммуноопосредованных НЯ — назначение кортикостероидов и, при необходимости, — иммуносупрессивных препаратов из других групп, а при развитии тяжелой токсичности — отмена препарата. Продолжение терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, как правило, возможно только при развитии легких НЯ. Для оптимизации клинических решений при развитии НЯ на фоне терапии ингибиторами иммунных контрольных точек Американским обществом клинической онкологии (ASCO) разработано подробное руководство, в котором обобщены данные 38 систематических обзоров и 166 клинических исследований и даны подробные рекомендации по управлению токсичностью (табл. 1). Эксперты ASCO подчеркивают высокую значимость прогнозирования токсичности при проведении иммунотерапии ЗНО, но признают, что далеко не во всех случаях это возможно.

Профиль токсичности антиангиогенных противоопухолевых препаратов ассоциирован с еще более сложным и комплексным механизмом. НЯ при применении ингибиторов VEGF (ИТК) не являются иммуноопосредованными и устраняются в первую очередь путем коррекции дозировок препаратов. Например, к наиболее частым НЯ, связанным с приемом акситиниба и развивающимся более чем у 30 % пациентов во время его приема, относятся диарея, артериальная гипертензия, утомляемость (табл. 2).

БЕЗОПАСНЫЕ КОМБИНАЦИИ

Назначение ИТК в комбинации с антиангиогенными препаратами усложняет диагностику и лечение проявлений токсичности терапии, поскольку профиль токсичности в отношении некоторых НЯ, наблюдаемых при применении ингибиторов контрольных точек в режиме монотерапии, перекликается с тем, который обычно фиксируют при антиангиогенной терапии ИТК. Точное распознавание этиологии каждого НЯ крайне важно для оптимизации тактики ведения пациента, но, увы, не всегда возможно. Ситуация несколько осложняется еще и весьма недолгим практическим опытом применения комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек и ИТК. Клиницисты опираются на собственные наблюдения и немногочисленные публикации в литературе.

Так, в 2020 году был опубликован консенсус экспертов по диагностике и управлению токсичностью у пациентов, получавших ИТК акситиниб и ингибитор иммунных контрольных точек (авелумаб или пембролизумаб) в качестве терапии первой линии по поводу ЗНО различных локализаций. НЯ, которые регистрировали при использовании каждой из комбинаций, сравнивали с таковыми же на фоне монотерапии акситинибом или соответствующим ингибитором контрольных точек по аналогичным показаниям. На фоне комбинированной терапии часто возникающими НЯ (>10 % наблюдений) оказались эндокринные (гипотиреоз и гипертиреоз), кожные (сыпь, дерматит и кожный зуд), желудочно-кишечные (диарея, повышение уровня печеночных ферментов, тошнота), а также побочные эффекты со стороны опорно-двигательного аппарата (артрит, артралгии), общие и локальные реакции (усталость и локальные реакции в месте введения). Среди редких НЯ, которые могут представлять клинический интерес, были выявлены миастения, миокардит, некротизирующий фасциит, пневмонит, некротизирующий панкреатит, цефалгия и вздутие живота.

Диарея чаще всего развивалась у пациентов, получавших монотерапию акситинибом (45 %), а также комбинацию акситиниба и авелумаба (54 %) и акситиниба и пембролизумаба (49 %), однако очевидно, что у части больных, получающих комбинацию, она могла быть связана и с токсичностью ингибиторов контрольных точек иммунитета. С целью дифференциального диагноза и выявления иммуноопосредованного колита у пациентов с диареей предлагается использовать лабораторные маркеры: исследование уровня С-реактивного белка в крови, лактоферрина и кальпротектина в кале.

Также рекомендуется использовать тестовую отмену акситиниба на 24–48 часов. Если за это срок диарея не уменьшилась, следует предполагать ее иммунный генез. При легкой и умеренной диарее, связанной с акситинибом, можно продолжить терапию с корректировкой рациона питания и/или дополнительным назначением противодиарейных препаратов. При этом не стоит забывать, что диарея может иметь инфекционный генез. Риск инфекционного колита у больных, получающих вышеописанную терапию, увеличивается в случае предшествующего приема антибиотиков и иммунодепрессантов. Самыми частыми возбудителями инфекционного колита при комбинированной терапии ИТК и ингибиторами иммунных контрольных точек оказались Clostridium difficile, паразиты, цитомегаловирусы и прочие вирусы.

Повышение уровня печеночных ферментов при приеме ИТК считается диагностическим признаком гепатотоксичности, но может развиваться по целому ряду других причин, включая иммунную токсичность, метастазирование ЗНО в печень, активацию возбудителей вирусных гепатитов. Повышение уровней АЛТ и АСТ, связанных с лечением, было зарегистрирована соответственно у 9 % и 6 % пациентов на монотерапии акситинибом, у 13 % и 11 % получавших комбинацию акситиниба с авелумабом и у 24 % и 23 % больных на терапии акситинибом и пембролизумабом. Как и при появлении диареи крайне важным является необходимость выявить непосредственного «виновника» токсичности при использовании комбинации. При появлении умеренных признаков печеночной токсичности можно отменить акситиниб на 24–48 часов, и, если это не приведет к улучшению или поспособствует обострению гепатита, следует заподозрить иммуноопосредованный генез НЯ и назначить кортикостероиды, при НЯ 3–4-й степени тяжести — необходимо прервать все противоопухолевое лечение и назначить преднизолон в дозе 1–2 мг/кг массы тела пациента.

Точная частота сердечно-сосудистых токсических реакций на фоне приема комбинации акситиниба и ИКТ в настоящее время не установлена. Спектр основной сердечно-сосудистой токсичности комбинированной терапии ИТК и ингибиторами иммунных контрольных точек включает нарушения ритма сердца, миокардит, артериальную гипертензию, боль в сердце по типу стенокардии. С учетом того, что некоторые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы могут представлять непосредственную угрозу для жизни в ближайшие сроки после выявления, действия врача зависят от выраженности симптоматики. При появлении одышки, признаков сердечной недостаточности или аритмий необходима немедленная остановка терапии и диагностическое обследование: электрокардиограмма, определение в крови тропонина I или T, NT-proBNP, креатининкиназы и других кардиомаркеров, консультация кардиолога.

В то же время артериальная гипертензия, чаще всего ассоциированная с приемом ИТК, часто может вестись без отмены препарата и даже редукции его дозы. Целевым уровнем артериального давления при комбинированной терапии ИТК и ингибиторами иммунных контрольных точек считается диапазон 120/80–140/95 мм рт. ст. При превышении этих границ следует предусмотреть тщательный мониторинг артериального давления и эскалацию антигипертензивной терапии. Снижение дозы акситиниба для контроля артериальной гипертензии требуется редко. Кардиальные симптомы при отсутствии артериальной гипертензии могут быть связаны с иммунными реакциями, на которые необходимо обращать особое внимание ввиду высокой летальности. Выявлению иммуноопосредованного миокардита может способствовать МРТ сердца, нарушения проводимости и ритма диагностируют с помощью суточного мониторирования ЭКГ. Из-за высокой смертности, связанной с иммуноопосредованным миокардитом, его лечение необходимо начинать с высоких доз преднизолона (1–2 мг/кг массы тела) с добавлением других иммуносупрессантов при недостаточной эффективности кортикостероидов.

Повышенная утомляемость может быть связана с эндокринными нарушениями на фоне комбинированной терапии ИТК и ингибиторами иммунных контрольных точек. На фоне монотерапии акситинибом в 21 % случаев развивался гипотиреоз, а частота этого НЯ на фоне применения комбинации акситиниба с авелумабом составляла 24 %, с пембролизумабом — 32 %. Внезапное начало, быстрое ухудшение в течение нескольких дней, головная боль или нарушения зрения с новыми характеристиками или значительным утяжелением исходно имеющихся указывают на необходимость исследования гормонального профиля (тиреотропный гормон, свободный трийодтиронин, свободный тироксин, общий тестостерон, эстроген и кортизол). При отклонениях от нормы в сторону снижения следует рассмотреть вопрос о направлении пациента к эндокринологу для решения вопроса о назначении заместительной гормональной терапии.

НАУКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА

Обратимся к опыту клинических исследований и реальной практике в отношении безопасности комбинированной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек и ИТК. В нашей стране на текущий момент зарегистрированы 4 такие комбинации: авелумаб + акситиниб, пембролизумаб + акситиниб, ниволумаб + кабозантиниб, пембролизумаб + ленватиниб. Непрямое сравнение показало, что данные комбинации обладают сопоставимой эффективностью, однако с точки зрения безопасности и частоты развития побочных эффектов комбинация авелумаб + акситиниб имеет наиболее благоприятный профиль переносимости. В частности, в исследовании JAVELIN Renal 101, в которое включали пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, частота применения высоких доз глюкокортикостероидов при использовании комбинации авелумаба с акситинибом составила всего 11 %, что в 2–3 раза ниже, чем было продемонстрировано в клинических исследованиях других комбинаций. Кроме того, комбинация авелумаб + акситиниб обладала минимальной гепатотоксичностью. Похожие результаты получены и в исследовании в условиях реальной клинической практики при медиане периода наблюдения более 2 лет.

По данным, опубликованным специалистами НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина, на основании наблюдения 18 пациентов, получавших комбинированную терапию авелумабом и акситинибом, НЯ были зарегистрированы у 8 (44,4 %) из них, при этом у 6 (75 %) они были I–II степеней выраженности и не требовали коррекции режима лечения или редукции дозы акситиниба.

Наиболее часто регистрируемыми НЯ I–II степеней для комбинации авелумаба и акситиниба оказались гипотиреоз I–II степеней — у 4 (22,2 %) и артериальная гипертензия — у 2 (11,1 %) пациентов.

У 2 (11,1 %) больных отмечены НЯ III степени выраженности. Из них у 1 (5,6 %) пациента развился гепатит, в связи с чем ему был рекомендован двухнедельный перерыв в приеме таргетного препарата и корригирующая терапия гепатопротекторами. Дозу акситиниба редуцировали до 2 мг 2 раза в сутки, далее комбинированная терапия была продолжена.

Аутоиммунный тиреоидит III степени отмечен у 1 (5,6 %) больного. У данного пациента терапия была отложена на 1 месяц, назначено лечение дексаметазоном, L-тироксином. Далее, на фоне продолжающегося лечения дексаметазоном и L-тироксином, была возобновлена терапия авелумабом и акситинибом с применением стандартных доз.

Токсичности IV–V степеней в данном исследовании не зафиксировано. Авторы отметили, что в целом комбинация авелумаба и акситиниба обладает удовлетворительной переносимостью, по их опыту, отмены терапии из-за развития НЯ не потребовалось ни у одного пациента, получавшего данную комбинацию.

РАБОТА С ПАЦИЕНТАМИ

Широкие терапевтические перспективы применения комбинированной терапии ИТК и ингибиторами иммунных контрольных точек, в том числе при опухолях, ранее считавшихся труднокурабельными, вызывают необходимость поиска стратегий работы с побочными эффектами, которые позволили бы отделить НЯ, связанные с иммунитетом, от возникающих в результате применения ИТК. Такие стратегии необходимы для оптимизации терапии комбинациями ИТК и ингибиторами иммунных контрольных точек и поддержания качества жизни пациентов. Больного следует подробно информировать о возможности развития НЯ, предоставлять материалы и инструкции о необходимых действиях при их возникновении, поддерживать обратную связь, чтобы получать от пациентов сообщения обо всех случаях НЯ.

При развитии подобных реакций рекомендуется сначала оценить состояние пациента на предмет наличия признаков и симптомов, требующих немедленного вмешательства и коррекции. В случае тяжелой иммунной токсичности решение о лечении должно приниматься на основании клинических данных во избежание промедления с получением пациентом необходимого лечения. В таких случаях диагностические исследования играют в большей степени детализирующую роль.