Инсулиномы: такие разные, но в то же время такие одинаковые

Некоторые эндокринные заболевания связаны с ожирением. Механизмы, лежащие в основе его развития, различаются в зависимости от нарушений эндокринной функции. К патологии, сопряженной с набором веса, относится и инсулинома, о которой и пойдет речь.

САМАЯ ЧАСТАЯ 

Инсулинома — наиболее распространенная гормонально-активная опухоль поджелудочной железы — относится к редким причинам быстрого набора веса. Одним из факторов, способствующих прибавке массы тела в данном случае, служит гиперинсулинемия. Повышенный уровень инсулина у пациентов с инсулиномой — следствие не только его избыточного синтеза опухолью, но и нарушения секреции данного гормона β-клетками, которые продолжают выделять его при низком уровне глюкозы в крови. 

Поскольку инсулин обладает мощным анаболическим действием, он способствует накоплению энергии и замедляет ее расход. Ингибирование липолиза — один из мощных метаболических эффектов инсулина. Даже умеренного повышения его уровня натощак достаточно для существенного подавления липолиза и стимуляции сопутствующего липогенеза в адипоцитах. Поскольку небольшого увеличения системной концентрации инсулина достаточно для активации адипогенеза, уровни гормона натощак и его суммарная суточная секреция являются определяющими факторами риска ожирения. 

ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ 

Современные данные подтверждают роль избыточной продукции инсулина в развитии ожирения. Авторы эпидемиологических исследований обнаружили, что высокие уровни инсулина натощак (и сопутствующая инсулинорезистентность—ИР) у детей и подростков связаны с бо́льшим увеличением веса в последующие годы. В другой работе фармацевтические вмешательства, снижающие секрецию инсулина (лечение диазоксидом или октреотидом), привели к значительной потере массы тела. Это согласуется с наблюдением о том, что даже небольшая передозировка препаратов инсулина при проведении инсулинотерапии сопровождается набором веса. 

В исследовании на мышах умеренное снижение концентрации циркулирующего инсулина в результате генетической мутации вызвало устойчивость к прибавке массы тела несмотря на высокое содержание жиров в рационе. Снижение экспрессии генов инсулина у взрослых мышей посредством их частичной абляции обратило вспять ожирение, вызванное избыточным поступлением калорий. 

Вследствие чрезмерной и неконтролируемой секреции инсулина у пациентов с инсулиномой наблюдаются клинические симптомы гипогликемии. Они варьируют от сильного голода, тремора, сердцебиения и потливости до тяжелых нейрогликопенических проявлений, таких как тревога, спутанность сознания, изменение поведения и кома. Симптомы часто возникают утром после ночного голодания и могут усиливаться в ходе физических нагрузок. Также в литературе встречаются описания развития гипогликемий и связанных с ними симптомов постпрандиально. Симптомы носят эпизодический характер из-за периодической секреции инсулина опухолью. Пациенты с инсулиномой учатся избегать их, часто питаясь и перекусывая продуктами с высоким содержанием углеводов, что также способствует набору веса вплоть до ожирения. 

Учитывая, что инсулинома — патология редкая, в литературе не представлено однозначных статистических данных о распределении пациентов по массе тела. Однако большинство авторов сходятся во мнении, что портрет пациента с инсулиномой включает ожирение и предшествующий ее диагностике набор веса. 

В исследование K.A. Placzkowski с соавт. (2009 г.), посвященное оценке тенденций в симптомах и лечении функционирующей инсулиномы, вошли 237 пациентов в возрасте 50 (17–86) лет. Индекс массы тела (ИМТ) участников составил 27,8 (17,5– 53,8) кг/м2. Учитывая большой размах показателей и ненормальное распределение, сделать выводы относительно преобладания больных с тем или иным ИМТ невозможно, однако среди страдающих инсулиномой были как пациенты с дефицитом веса, так и с морбидным ожирением. 

В исследование Л.С. Хацимовой с соавт. (2017 г.), посвященное диагностическим подходам и врачебной тактике ведения инсулиномы, вошли 32 пациента (10 мужчин и 22 женщины) с подтвержденным диагнозом. ИМТ мужчин составил 29,2 ± 1,7 кг/м2 , женщин—31,9 ± 1,7 кг/м2 . При этом статистической разницы между теми и другими выявлено не было (р > 0,05). Доля мужчин с ожирением (абс.) составила 40 %, женщин — 50 %. Из этого следует, что среди больных с инсулиномой преобладали пациенты с избыточной массой тела или ожирением. 

Данные, представленные в обзоре K. Öberg в 2010 году, свидетельствуют о наличии ожирения у 52 % пациентов с инсулиномой. В руководстве 2006 года W.W. de Herder с соавт. рассуждают о преимуществах и недостатках ультразвукового исследования органов брюшной полости (УЗИ ОБП), относя к последним ограничения, связанные с индивидуальными особенностями пациентов, поскольку большинство больных с инсулиномой страдают ожирением. 

По данным Н.М. Кузина и А.В. Егорова (2001 г.), при обследовании 138 больных с инсулиномой постоянное чувство голода и необходимость частого приема пищи привели к развитию ожирения у 47,8 % из них. 

В обзоре литературы, представленном в диссертационной работе А.А. Кривко, сообщается, что примерно у 70 % пациентов с инсулиномой масса тела повышена вплоть до выраженного ожирения из-за постоянного чувства голода и необходимости частого приема пищи. ИМТ 34 пациентов с инсулиномой, включенных в собственное исследование, составил 30,0 (27,0–36,9) кг/м2 . Таким образом, у всех больных отмечались избыточная масса тела или ожирение. 

Описывая клиническую картину пациентов с инсулиномой в обзоре 2010 года, K. Vanderveen и C. Grant заявляют, что до постановки диагноза и начала лечения многие набирают вес. Это происходит в связи с увеличением объема потребляемой пищи по мере прогрессирования частоты и тяжести симптомов, а также по мере того, как больные учатся устранять или предотвращать их путем приема углеводов. 

Визуальный осмотр пациента и тщательный сбор анамнеза — неотъемлемые составляющие работы эндокринолога, которые зачастую способствуют возникновению гипотез относительно диагноза пациента и дальнейшего плана обследования. По мере накопления клинического опыта у врача складывается определенный портрет пациента с конкретной патологией. Это касается и больных с инсулиномой, для которых зачастую характерны лишний вес или ожирение. Обычно они отмечают прибавку массы тела в течение некоторого времени до обращения за медицинской помощью, обусловленную гиперинсулинемией и избыточным употреблением углеводов, которое способствует набору веса. Однако сформировавшиеся представления не всегда совпадают с действительностью, что подтверждает разбор двух клинических примеров, представленных в статье. В первом описан классический случай инсулиномы у пациентки с ожирением, во втором — ее выявление у больной с дефицитом массы тела. 

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 1 

В сентябре 2021 года в отделение эндокринологии ГБУЗ «ГКБ имени С.П. Боткина ДЗМ» госпитализировали пациентку 69 лет для верификации инсулиномы. 

Первый эпизод снижения гликемии до 2,10 ммоль/л, сопровождающийся нейрогликопенической симптоматикой (выраженной слабостью и интуитивным желанием поесть), произошел в 2009 году. Это состояние больная купировала приемом простых углеводов. В течение 2009– 2021 гг. подобные эпизоды повторялись, в связи с чем пациентка неоднократно обращалась к эндокринологу по месту жительства. 

В связи с наличием ожирения в 2015 году проводился оральный глюкозотолерантный тест, гликемия после нагрузки составила 10,30 ммоль/л. По результатам биохимического анализа крови от 25.08.2021 гликемия была 6,86 ммоль/л, HbA1c — 5,5 %, КТ ОБП с контрастированием не проводилось. 

Дома пациентка предупреждала снижение гликемии приемом пищи с большим содержанием углеводов, питалась дробно с межпрандиальными промежутками не более трех часов. При самоконтроле с помощью глюкометра гликемия фиксировалась в пределах 3,00–7,00 ммоль/л. Минимальная самостоятельно зафиксированная гликемия — 1,80 ммоль/л. Набор веса за последние 10 лет составил 37 (с 70 до 107) кг. На сегодня ИМТ равен 38,8 кг/м2. 

В сентябре 2021 года пациентка вновь обратилась к эндокринологу по месту жительства. При дообследовании в ходе УЗИ ОБП обнаружено образование размером 17 × 18 мм в области головки поджелудочной железы. 

При поступлении в отделение эндокринологии гликемия составила 3,60 ммоль/л, отмечались тремор рук, повышенное потоотделение (при осмотре—мокрые волосы, пот на лице). Данное состояние купировалось приемом углеводов. При лабораторном исследовании гликированный гемоглобин — 4,9 %.

В отделении выполнена проба с голоданием. 

• В начале пробы (09:10): гликемия — 4,97 ммоль/л, уровень инсулина — 21,12 мкмоль/мл, С-пептид—3,83 нг/мл.
• В конце пробы (11:45): гликемия — 2,55 ммоль/л, уровень инсулина — 50,71 мкмоль/мл, С-пептид—5,10 нг/мл. 

Учитывая уровень инсулина при гипогликемии (50,71 мкмоль/мл), высокое соотношение инсулина и глюкозы (более 0,4), отсутствие адекватного подавления его секреции в ходе пробы с голоданием, результат теста расценивается как положительный. 

По результатам УЗИ ОБП в области головки поджелудочной железы визуализируется гипоэхогенное образование округлой формы с нечеткими контурами размером до 20 × 18 мм с сосудистыми локусами при цветовом доплеровском картировании. В ходе КТ с внутривенным контрастированием в области головки поджелудочной железы определяется округлое объемное образование размером 20 × 15 мм, активно накапливающее контрастный препарат c 42 до 80 HU в артериальную и до 150 HU в панкреатическую фазы, более вероятно—инсулинома. Сочетание частых гипогликемических состояний, положительной пробы с голоданием и визуализация объемного образования позволяет установить диагноз «эндогенный гиперинсулинизм, инсулинома головки поджелудочной железы». 

Были выполнены центральная резекция поджелудочной железы с формированием панкреатоеюноанастомоза на выключенном по Ру сегменте тощей кишки, а также холецистэктомия. По результатам патологоанатомического и иммуногистохимического исследований диагностирована высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы pT1. 

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 2 

В отделение эндокринологии ГБУЗ «ГКБ имени С.П.Боткина ДЗМ» была направлена пациентка 24 лет с подозрением на эндогенный гиперинсулинизм. В течение 2 лет она отмечала периодическое ухудшение самочувствия (приступы слабости и сонливости, двоение в глазах, повышенное потоотделение, покалывание в пальцах рук и на языке, ощущение сердцебиения). При самоконтроле гликемии с использованием глюкометра отмечала ее снижение до 2,80– 3,30 ммоль/л. Данное состояние купировала приемом простых углеводов. Изменение веса за последние 5 лет отрицает. 

В связи с ухудшением состояния в августе 2022 года обратилась в поликлинику по месту жительства. По результатам УЗИ ОБП от 07.08.2022 диагностированы диффузные изменения поджелудочной железы, объемных образований не выявлено. 

Со слов пациентки, у нее неоднократно случались синкопальные состояния. Последний раз—примерно за месяц до настоящей госпитализации, в связи с чем была вызвана бригада скорой медицинской помощи. Проводились внутривенные инфузии, на фоне которых самочувствие улучшилось. Гликемию на момент потери сознания назвать затрудняется. После стабилизации состояния пациентка повторно обратилась в поликлинику. При лабораторных обследованиях 17.10.2022 гликемия— 3,40 ммоль/л, тиреотропный гормон — 2,30 мкМЕ/мл, общий билирубин—32,06 (1,70–21,00) мкмоль/л. 

При поступлении в отделение эндокринологии в ноябре 2022 года гликемия — 4,60 ммоль/л. При определении антропометрических данных диагностирован дефицит массы тела (рост—164 см, масса тела—49 кг, ИМТ—18,2 кг/м2 ). В первый день госпитализации отмечалось неоднократное снижение гликемии до 2,80– 3,50 ммоль/л без появления характерной симптоматики. При лабораторном исследовании гликированный гемоглобин—4,5 %. В отделении выполнена проба с голоданием с регулярным измерением гликемии по глюкометру (табл. 1). 

В начале пробы гликемия по глюкометру составила 4,60 ммоль/л. В последующие 5 часов отмечалось ее планомерное снижение до 2,40 ммоль/л, когда пациентка стала предъявлять жалобы на общую слабость, головокружение, тремор пальцев рук. После приема углеводов эти симптомы регрессировали. 

При лабораторном исследовании получены следующие результаты (в начале и конце пробы соответственно): 

• гликемия — 3,21 ммоль/л, инсулин — 11,70 мкмоль/мл, С-пептид—1,80 нг/мл;
• гликемия — 2,41 ммоль/л, инсулин — 11,80 мкмоль/мл, С-пептид—19 нг/мл. 

Учитывая уровень инсулина (11,80 мкмоль/ мл) и отсутствие адекватного подавления его секреции в ходе пробы с голоданием, результат теста расценивается как положительный. 

По результатам УЗИ ОБП патологических структурных изменений не выявлено. По данным КТ ОБП, в составе головки определяется гиперваскулярное солидное образование округлой формы с четкими ровными контурами диаметром до 12 мм (наиболее активное контрастирование в артериальную фазу, что характерно для нейроэндокринной опухоли). В ходе эндоскопического УЗИ при сканировании в области головки ближе к крючковидному отростку определяется гипоэхогенное объемное образование с однородной эхоструктурой до 15 мм в диаметре. Сочетание частых гипогликемических состояний, положительной пробы с голоданием и наличие образования в поджелудочной железе позволило установить пациентке диагноз «эндогенный гиперинсулинизм, инсулинома головки поджелудочной железы». 

В январе 2023 года проведено хирургическое вмешательство с интраоперационным УЗИ: в головке поджелудочной железы, ближе к стенке двенадцатиперстной кишки, по задней поверхности располагается образование размером до 8 мм. Выполнена энуклеация инсулиномы. При гистологическом исследовании фрагмент ткани имел строение доброкачественной высокодифференцированной эндокринной опухоли поджелудочной железы. 

ПОРТРЕТ ПАЦИЕНТА 

В первом клиническом случае диагноз инсулиномы не вызывал сомнений с момента поступления пациентки в отделение, в то время как во втором присутствовал ряд особенностей течения заболевания, в частности дефицит массы тела и отсутствие ее предшествующей прибавки. Это ставило под сомнение наличие инсулиномы и вызывало необходимость дифференциальной диагностики с другими патологическими состояниями (табл. 2). 

Опираясь на клинический опыт и данные литературы, можно составить наиболее характерный портрет пациента с инсулиномой. В практике врача такие больные чаще всего обременены избыточной массой тела или ожирением и отмечают прибавку веса, обусловленную гипернинсулинемией и избыточным употреблением углеводов, за какое-то время до обращения к врачу. Однако встречаются и такие пациенты, которые не вписываются в уже сложившийся портрет больного с конкретной патологией, что может ввести в заблуждение и сбить с пути правильного диагностического поиска. 

Описанный в статье случай инсулиномы у пациентки с дефицитом массы тела и отсутствием прибавки веса до установления диагноза служит наглядным напоминанием о необходимости его исключения у всех больных с жалобами, характерными для гипогликемии, несмотря на несоответствие антропометрических показателей и других проявлений болезни ранее сформировавшемуся в представлении врача портрету пациента с инсулиномой. 

Список литературы находится в редакции