Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) — это гетерогенная группа редких, в основном генетически детерминированных заболеваний, обусловленных дисрегуляцией врожденного звена иммунитета, лихорадкой, признаками системного воспаления. Наиболее изучена из всех АВЗ семейная средиземноморская лихорадка, в основе которой лежит дефект инфламмасомы. При нарушении функционирования комплекса инфламмасомы в результате ее молекулярного дефекта происходит избыточное образование ИЛ‑1β с развитием соответствующих клинических и лабораторных проявлений. В 2016 году завершилось клиническое исследование CLUSTER (Canakinumab Pivotal Umbrella Study in Three Hereditary Periodic Fevers — клинического исследование канакинумаба при трех наследственных периодических лихорадках), одной из задач которого была оценка эффективности и безопасности препарата канакинумаб при колхицин-резистентной семейной средиземноморской лихорадке (colchicine-resistant Familial Mediterranean Fever, crFMF). Уже на 16‑й неделе наблюдения терапия канакинумабом показала эффективность у 71 % пациентов с crFMF. С 2016 года канакинумаб зарегистрирован в РФ по показанию crFMF.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В статье представлены клинические, лабораторные и молекулярно-генетические характеристики пациентов с FMF, наблюдавшихся в НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева с 2012 по апрель 2021 года, а также проведена оценка эффективности и безопасности проводимой им терапии ингибитором ИЛ‑1.

Во всех случаях диагноз ставился на основании клинической и лабораторной картины и подтверждался молекулярно-генетически с помощью прямого секвенирования по Сэнгеру или высокопроизводительного секвенирования с использованием коммерческих или кастомных таргетных панелей.

Оценка тяжести течения заболевания, динамики лабораторных показателей крови, а также эффективности проводимой терапии до и на фоне лечения осуществлялась с помощью индекса AIDAI (Auto-Inflammatory Disease Activity Index, индекс активности АВЗ) для группы пациентов с течением crFMF. Точкой оценки эффективности патогенетической терапии считались 6 месяцев от первого введения ингибитора ИЛ‑1. Статистический анализ данных проводился с использованием программы Microsoft Excel 2010 и статистического пакета R 3.4 (R Core Team, Австрия). 

Работа была одобрена этическим комитетом НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 

В анализ данных статьи вошли 28 пациентов с FMF из 24 семей (17 мальчиков и 11 девочек). Медиана возраста начала заболевания составила 12 (5,5–48,0) меся- цев, у 10 (10/28) пациентов заболевание манифестировало на первом году жизни. Медиана возраста постановки диагноза составила 4,0 (2,0–8,0) года с задержкой постановки диагноза в 2 (1,0–4,0) года (табл. 1). 

У всех пациентов во время приступа отмечалось повышение температуры тела продолжительностью от 1 до 4 дней. Из 28 пациентов 17 беспокоила боль в животе с признаками перитонита, 8 — боль в грудной клетке. У трети (8) пациентов отмечено нарушение стула — у 6 больных в виде учащения и разжижения, в 2 случаях беспокоили запоры до 5 дней. Диспептические расстройства в виде тошноты и (или) рвоты наблюда- лись у 4 пациентов, афтозный стоматит — в 4 случаях. Эритематозная сыпь во время приступа была отмечена только у 1 пациента. Почти половину (12) пациентов во время приступа беспокоили артрал- гии, артрит, мышечные боли (рис. 1).

Во время приступа у всех пациентов отмечались лейкоцитоз и повышение острофазовых белков крови.

Все пациенты имели биаллельные мутации в гене MEFV в гомозиготном (n = 15) или компаунд-гетерозиготном (n = 13) состоянии. Мутации локализовались в основном в 10‑м экзоне, преобладал генетический вариант M694V (20/28), из них 13 — в гомозиготном и 7 — в компаунд-гетерозиготном состоянии (рис. 2).

Всем пациентам изначально была инициирована терапия колхицином в соответствующей возрастной дозе. В 86 % (24) случаев на фоне проводимой терапии колхицином развилась стойкая лекарственная ремиссия. В 4 случаях течение заболевания, в связи с отсутствием желаемого эффекта на колхицин в виде сохраняющихся приступов, было расценено как колхицин-резистентная форма, что потребовало модификации проводимой терапии в виде назначения ингибитора ИЛ‑1 — препарата каникинумаб. Препарат вводился подкожно в средней дозе 4,3 мг/кг каждые 8 недель (табл. 2). Через 6 месяцев терапии канакинумабом констатирована лекарственная ремиссия у всех пациентов с течением crFMF (табл. 3, 4; рис. 3). Нежелательных реакций, требующих отмены терапии, за весь период наблюдения отмечено не было.

Оценка эффективности терапии пациентов с течением crFMF по критериям AIDAI свидетельствует о выраженном положительном эффекте, значительном улучшении состояния и контроле над заболеванием на фоне проводимой патогенетической терапии уже через 6 месяцев наблюдения: медиана значения индекса AIDAI до тера- пии составила 114,2 (24,0–178,0) балла, через 6 месяцев от инициации терапии — 7,2 (0,0–23,0) балла. Лабораторные показатели крови, а также острофазовые белки сыворотки вернулись в пределы референсных значений через 6 месяцев анти-ИЛ‑1‑терапии (табл. 3). При том что семейная средиземноморская лихорадка — патология редкая, однако она является самой распространенной и наиболее изученной из всех моногенных форм АВЗ. В связи с сочетанием в клинической картине признаков острого живота, лихорадки и изменений лабораторных показателей крови в виде лейкоцитоза, повышения СОЭ, СРБ, пациенты с данным диагнозом нередко подвергаются многократным хирургическим вмешательствам, что, конечно, не облегчает течения данного заболевания. Семи пациентам, наблюдающимся в нашем центре, во время приступа основного заболевания были проведены оперативные вмешательства. В 5 из 7 случаев — неоднократно (рис. 4). Отсутствие является самой распространенной и наиболее изученной из всех моногенных форм АВЗ. В связи с сочетанием в клинической картине признаков острого живота, лихорадки и изменений лабораторных показателей крови в виде лейкоцитоза, повышения СОЭ, СРБ, пациенты с данным диагнозом нередко подвергаются многократным хирургическим вмешательствам, что, конечно, не облегчает течения данного заболевания. Семи пациентам, наблюдающимся в нашем центре, во время приступа основного заболевания были проведены оперативные вмешательства. В 5 из 7 случаев — неоднократно (рис. 4). Отсутствие контроля над заболеванием может привести к развитию амилоидоза и, как следствие, — к поражению почек и летальному исходу. Терапия тяжелых резистентных форм АВЗ — серьезная задача. Только своевременное назначение патогенетической терапии способствует контролю над заболеванием, улучшению качества жизни и предупреждению развития тяжелых несовместимых с жизнью осложнений. 

Таким образом, на примере нашей группы пациентов можно констатировать, что лечение ингибитором ИЛ‑1 канакинумабом является терапией выбора для больных с колхицин-резистентной формой семейной средиземноморской лихорадки. 

Список литературы находится в редакции