Eще 10 лет назад трудно было представить, что в лечении пациентов с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы (РПЖ) возможен будет выбор. Сейчас выбор есть, но для подбора оптимального препарата необходимо учесть множество факторов — от характера предыдущей терапии до предпочтений самого пациента.

Новая возможность

Недавно в РФ был зарегистрирован радиофармпрепарат ксофиго на основе изотопов Ra-223, известный в Европе и США с 2013 года после успешного завершения плацебоконтролируемого исследования III фазы ALSYMPCA [1]. Новый препарат дает дополнительные возможности в лечении пациентов с кастрационно-рефрактерным РПЖ. В мире уже более 50 000 пациентов получили лечение хлоридом Ra-223, в нашей же стране опыт применения пока невелик. Например, в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина лечение хлоридом Ra-223 получили около 20 пациентов.

Хлорид Ra-223 — первый радиофармпрепарат, увеличивающий продолжительность жизни больных кастрационно-рефрактерным РПЖ с метастазами в кости. По данным ALSYMPCA, при терапии хлоридом Ra-223 медиана общей выживаемости была выше на 3,6 мес по сравнению с плацебо (14,9 vs 11,3 мес, p < 0,001) (см. таблицу). Препарат снижает риск смерти от РПЖ на 30 % и улучшает качество жизни, которое оценивалось по показателю FACT-P (25 % против 16 %, р = 0,02). Медиана времени до развития первого костного осложнения составила 15,6 мес при терапии хлоридом Ra-223 и 9,8 мес — в группе плацебо (р < 0,001). Предшествующее применение доцетаксела не оказывало влияния на эффективность применения радионуклидного препарата [1].

Ra-223 подобно кальцию (Ca) захватывается костной тканью, образуя комплексы с гидро-ксиапатитом, и воздействует на опухолевые клетки в костях. Альфа- излучение обеспечивает более сильное локальное воздействие по сравнению с бета-излучением, но имеет меньшую проникающую способность, что обусловливает низкую частоту гематологической токсичности. Это обстоятельство выгодно отличает Ra-223 от бета-эмиттеров стронция (Sr-89) и самария (Sm-153), которые применялись для купирования болевого синдрома и оставили негативный опыт их применения ввиду большого количества побочных эффектов [2]. Режим лечения хлоридом Ra-223 удобен и прост и включает 6 внутривенных инъекций, вводимых с интервалом 4 нед. Доза рассчитывается в зависимости от массы тела пациента. Противопоказаниями к применению являются хронические и острые заболевания кишечника, что связано с преимущественным выведением радиофармпрепарата через кишечник. Важной является возможность назначения хлорида Ra-223 у пациентов как до, так и после химиотерапии доцетакселом, что позволяет применять его даже 1-й линии.

С метастазами и без

Недавно терапия кастрационно-рефрактерного РПЖ разделилась в зависимости от наличия или отсутствия у пациента отдаленных метастазов. С текущего года энзалутамид и апалатумид могут быть назначены при развитии кастрационной резистентности [3], но при отсутствии отдаленных метастазов, что чаще всего наблюдается на фоне гормональной терапии биохимического рецидива, развившегося после радикальных методов лечения локализованного РПЖ. Новый препарат апалатумид доступен пока только за рубежом, а его показания ограничены применением при кастрационно-рефрактерном РПЖ без отдаленных метастазов. Данное изменение нашло отражение еще не во всех рекомендациях ввиду сугубо временного фактора, но уже принято в качестве текущего стандарта в лечении.

Но большинство больных кастрационно-рефрактерным РПЖ имеют отдаленные метастазы. В этом случае стратегия лечения может в значительной степени варьировать: в 1-й линии могут быть назначены абиратерон, доцетаксел, хлорид Ra-223 или энзалутамид (указаны в алфавитном порядке) согласно международным рекомендациям EAU [4] и NCCN [3].

Общее состояние здоровья пациента, характер сопутствующих заболеваний, симптомы заболевания, степень распространенности опухолевого процесса, предпочтения пациента и предшествующее лечение кастрационно- чувствительного метастатического РПЖ должны учитываться при выборе препарата для 1-й линии терапии [4]. Эти и некоторые другие критерии выбора лечения будет рассмотрены ниже.

Предшествующее и последующее лечение

Предшествующее лечение — один из основных факторов, определяющих 1-ю линию терапии кастрационно-рефрактерного РПЖ. Длительность ответа на андрогенную депривационную терапию (АДТ) менее 12 мес будет не в пользу антиандрогенов нового поколения [5, 6].

Если на этапе кастрационной чувствительности АДТ была проведена в комбинации с доцетакселом, то при кастрационной резистентности выбор в 1-й линии стоит делать между абиратероном, энзалутамидом, кабазитакселом и хлоридом Ra-223. Напротив, если в сочетании с АДТ применялся абиратерона ацетат, выбирать следует между доцетакселом, энзалутамидом и хлоридом Ra-223. При 2-м сценарии кабазитаксел исключается из возможных опций, так как не показал преимущества при сравнении с доцетакселом в исследовании FIRSTANA [7]. Возможно и повторное назначение доцетаксела, однако при наличии эффективных альтернатив целесообразность этого сомнительна.

Во 2-й линии могут применяться все доступные при метастатическом кастрационно-рефрактерном РПЖ препараты: абиратерон, доцетаксел, кабазитаксел, хлорид Ra-223 и энзалутамид. Но информация об ответе пациента на 1-ю линию не упрощает задачу выбора 2-й линии — напротив, данные о токсичности и эффективности 1-й линии сужают выбор терапии. Нередко даже наличие определенных противопоказаний в части общего состояния здоровья или сопутствующих заболеваний заставляет применять терапию с осторожностью. По данным St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (2015), степень злокачественности также не считается независимым и определяющим тактику лечения параметром при кастрационно- рефрактерном РПЖ [8]. Однако сумма по Глисону 9–10 баллов в сочетании с другими аргументами, например ответом на АДТ < 12 мес, наличием висцеральных метастазов и т.д., может быть рассмотрена в пользу выбора химиотерапии.

Таким образом, если в 1-й линии мы еще можем ориентироваться на выбор самого пациента и удобство применения препарата, то в дальнейшем на передний план выходят такие параметры, как механизм действия лекарственного препарата и профиль его безопасности.

Эффективность и токсичность

Эффективность лечения может снижаться за счет перекрестной резистентности, характерной для препаратов с однотипным механизмом действия. Но есть и исключения. Например, кабазитаксел может последовательно назначаться после доцетаксела, так как его эффективность не снижается при развитии резистентности к последнему [9]. Однако желательна смена механизма действия после абиратерона или энзалутамида, так как эффективность их может снижаться при последовательном применении из-за вероятного нарушения активности сигнального пути андрогенного рецептора [10–12]. В этом случае альтернативой становится хлорид Ra-223 с качественно иным механизмом действия, которым не обладает ни один из препаратов, предназначенных для лечения при кастрационно-рефрактерном РПЖ. Таким образом, применение хлорида Ra-223 позволяет увеличить количество линий терапии и провести последовательное лечение без потери в эффективности.

Токсичность может стать камнем преткновения в последовательном назначении препаратов. Так, назначение кабазитаксела после доцетаксела хотя и эффективно, но нередко токсично. Если у пациента имелась нейтропения или сенсорная полинейропатия на фоне доцетаксела, можно ожидать усугубления нежелательных явлений при переходе на кабазитаксел. Также выраженная гематологическая токсичность кабазитаксела, часто требующая поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, обусловливает его применение в более поздних линиях лечения.

Антиандрогены нового поколения, напротив, хорошо переносятся пациентами и имеют мягкий профиль токсичности. Но у каждого их них есть индивидуальный спектр характерных побочных эффектов: у абиратерона — гипокалиемия, задержка жидкости, нарушение функции печени и сердечно- сосудистые побочные эффекты, а у энзалутамида — астения/усталость, риск судорог и удлинение интервала QT.

Хлорид Ra-223 также имеет благоприятный профиль безопасности. Для него не характерны выраженные явления гематологической токсичности, известные при использовании Sr-89 и Sm-153. В исследовании III фазы ALSYMPCA частота нежелательных явлений при применении хлорида Ra-223 была сопоставима с плацебо [1].

 Метастазы и симптомы

Согласно рекомендациям, при наличии висцеральных метастазов показаны таксаны. Назначение абиратерона и энзалутамида также возможно, хотя у пациентов с висцеральными метастазами, не получавших доцетаксел, эффективность абиратерона не изучалась в исследовании COU-302 [13]. Применение хлорида Ra-223 противопоказано при наличии висцеральных метастазов, что предполагает его более раннее назначение до дальнейшего прогрессирования заболевания.

Кости скелета — основная локализация метастазов при РПЖ. Метастазы в кости развиваются более чем у 90% больных РПЖ [11]. Наличие костных метастазов не является ограничением, так как все препараты, одобренные при метастатическом кастрационно-рефрактерном РПЖ, могут быть использованы в этом случае. Влияние на выбор могут оказать способ применения препарата и необходимость использования преднизолона. Последний не требуется при терапии энзалутамидом и хлоридом Ra-223. Однако только хлорид Ra-223 обладает прямым остеотропным действием, он увеличивает как продолжительность жизни больных, так и время до появления костных осложнений почти на 6 мес. (медиана 115,6 vs 9,8 мес., p <0,001), а также достоверно снижает выраженность болевого синдрома и улучшает качество жизни.

Боли в костях являются частым, но не единственным симптомом костных метастазов. Также пациентов могут беспокоить общая слабость, недомогание, повышенная утомляемость. Но эти симптомы не всегда выявляются и учитываются. Именно из-за мнимого отсутствия симптомов иногда не назначается лечение, которое в большей степени считается показанным пациентам с симптомами заболевания. Согласно текущим рекомендациям, доцетаксел показан пациентам как с симптомами заболевания, так и без них. Абиратерон и энзалутамид исследовались преимущественно у пациентов без симптомов заболевания или с их умеренными проявлениями. Хлорид Ra-223 рекомендован пациентам с симптомами заболевания, так как в исследование ALSYMPCA включались либо мужчины, принимавшие наркотические анальгетики по поводу болевого синдрома, либо пациенты без болевого синдрома, но получавшие дистанционную лучевую терапию в связи с болями в течение 12 нед. до рандомизации. Однако результаты программы раннего доступа, инициированной после завершения ALSYMPCA, в которой приняли участие 113 центров из 14 стран мира, включая Россию, показали эффективность и безопасность хлорида Ra-223 вне зависимости от наличия симптомов заболевания [12]. Также в пользу более раннего назначения (до развития выраженной симптоматики) хлорида Ra-223 свидетельствуют данные О. Sartor и соавт. (2018), представивших результаты программы раннего доступа к хлориду Ra-223 в США. Согласно этим данным, больные метастатическим кастрационно- рефрактерным РПЖ, которым проведено ≥ 3 линий терапии, cо статусом ECOG ≥ 2 и низким уровнем гемоглобина перед началом лечения, могут не получить все 6 инъекций, следовательно, и соответствующего преимущества от терапии [16]. Кроме того, в более поздних линиях лечения пациенты могут не успеть пройти терапию хлоридом Ra-223 из-за развития висцеральных метастазов.

Подводя итоги

В настоящий момент дать однозначные рекомендации по выбору терапии кастрационно-рефрактерного РПЖ и ее последовательности не представляется возможным ввиду гетерогенности популяции пациентов, особенностей лекарственных агентов и множества других факторов. Общие рекомендации назначения лечения с учетом распространенности заболевания и наличия симптомов представлены в данном тексте, но выбор должен быть сделан индивидуально.

Первая линия терапии определяется преимущественно применением абиратерона или доцетаксела на этапе чувствительности к кастрационной терапии, разрешенным спектром препаратов и предпочтениями пациентов.

Во 2-й линии следует отдавать предпочтение смене механизма действия, возможно использование хлорида Ra-223 при отсутствии висцеральных метастазов, при этом отсутствие симптомов не является строгим противопоказанием. Химиотерапия доцетакселом предпочтительна при большой распространенности заболевания, при наличии висцеральных метастазов, высокой скорости удвоения ПСА, сумме Глисона ≥ 8 баллов и коротком ответе на предшествующую АДТ.

Рекомендации по 3-й линии терапии сформулировать сложнее всего, так как к этому времени может существенно измениться статус пациента, и выбор уже осуществляется по остаточному принципу. Консенсус экспертов выражается в рекомендациях по использованию кабазитаксела в 3-й линии терапии, за что проголосовали 73% участников St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (2015) [8]. По данным исследований, эффективность кабазитаксела не снижается после терапии доцетакселом и 1-й или 2-й линий терапии абиратероном и/или энзалутамидом.

Список литературы находится в редакции