Как выглядит крапивница, врачу объяснять не надо. Это очень распространенное явление в педиатрической практике. Хотя бы один такой эпизод возникает в течение жизни у 15–20 % населения, главным образом в детском возрасте. Если волдыри и ангиоотеки не прошли за полтора месяца, значит, вы столкнулись с хронической крапивницей. Она встречается у 2,1–6,7 % детей, причем нередко вместе с аутоиммунным тиреоидитом. Такое сочетание создает дополнительные трудности в лечении, которые с успехом преодолеваются благодаря применению современных препаратов.

МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) сложна и в диагностике, и по ведению больного, а главное — она требует мультидисциплинарного подхода. В этиологии и патогенезе ХСК значительную роль играют аутоиммунные процессы.

Примерно у 35–40 % детей и подростков с данным диагнозом в плазме крови обнаруживаются аутоантитела — иммуноглобулины класса G (IgG) к высокоаффинному рецептору FcεRI для иммуноглобулинов другого класса — Е (IgE), а у 5–10 % — к самим иммуноглобулинам E, участвующим в развитии атопических реакций. Эти антитела стимулируют дегрануляцию тучных клеток и активацию воспаления, в результате которого кожа покрывается зудящими волдырями.

Примечательно, что у детей с ХСК также находят аутоантитела к щитовидной железе. Это диагностический признак хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАТ), который может протекать с ослаблением или чрезмерной активацией ее функции (диффузный токсический зоб, он же болезнь Грейвса). В обоих случаях наблюдается инфильтрация тканей железы T- и B-лимфоцитами. Их взаимодействие с антигенами ведет к выработке аутоантител против тиреопероксидазы (АТ-ТПО), которая катализирует важные реакции в процессе образования тиреоидных гормонов, и/или против тиреоглобулина (АТ-ТГ) — рецептора тиреотропного гормона.

ТРИ ЛИНИИ ТЕРАПИИ

Современные исследования подтверждают тесную связь между ХСК и повышенным уровнем антитиреоидных IgG, а также преимущественный рост уровня АТ-ТПО по сравнению с другими аутоантителами. Эти самые АТ-ТПО, относящиеся к иммуноглобулинам класса Е, вдвое чаще, чем у здоровых людей, обнаруживаются у пациентов с ХСК. Антитела аналогичного класса синтезируются в организме таких больных и к тиреоглобулину. Именно так аутоаллергия, или аутоиммунная реакция первого типа, вносит свой вклад в патогенез ХСК.

У пациентов с данным диагнозом и, соответственно, повышенным уровнем IgE-антител к ТПО и тиреоглобулину хороший эффект дает анти-IgE терапия препаратом омализумаб. К сожалению, в повседневной клинической практике пока еще нет рутинных тестов для обнаружения антител к рецептору FcεRI и анти-IgE антител, а тест с аутологичной сывороткой недостаточно информативен из-за отсутствия стандартизованных подходов к оценке его результатов у детей.

Первая линия терапии ХСК — антигистаминные препараты. При необходимости их дозу у детей допустимо повышать в 2 раза.

Третья линия вступает в действие, если симптомы крапивницы не проходят в течение 6 месяцев на фоне терапии антигистаминными препаратами 2-го поколения (лоратадин, цетиризин) и омализумабом. Тогда встает вопрос о целесообразности назначения циклоспорина А в дополнение к антигистаминным препаратам.

ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ

В сентябре прошлого года в клинику обратилась девушка неполных 18 лет для планового осмотра у аллерголога и эндокринолога в рамках катамнестического наблюдения по поводу хронической крапивницы.

Анамнез. Наследственность по аллергическим заболеваниям не отягощена. Первые уртикарные высыпания появились в 16 лет, в сентябре 2016 года, на фоне приема ацетилцистеина и травяного сбора во время ОРВИ.

После однократного внутримышечного введения бетаметазона пролонгированного действия, а также назначения дезлоратадина и цетиризина кожа очистилась, но 8 дней спустя произошел рецидив уртикарных высыпаний. Пришлось повторять инъекцию бетаметазона, а также подключать левоцетиризин и монтелукаст. На фоне терапии волдырей стало меньше, но девочку все еще беспокоил сильный зуд, она пропускала занятия в школе.

При обследовании в октябре 2016 года: общий IgE 22 МЕ/мл; обнаружены IgG к молоку, казеину, шерсти животных, в связи с чем пациентка длительно необоснованно находилась на безмолочной диете. Высыпания появлялись ежедневно, в связи с чем периодически вводился дексаметазон (внутримышечно).

Была назначена терапия увеличенными дозами антигистаминных препаратов (в 3 раза выше допустимой суточной дозы) — левоцетиризин по 3 таблетки в день — без эффекта. В дальнейшем уртикарные высыпания усилились на фоне приема ибупрофена из-за альгодисменореи, в связи с чем девочке внутримышечно вводился дексаметазон.

В течение 2,5 мес по рекомендации аллерголога пациентка получала метилпреднизолон — по таблетке 8 мг 2 раза в день с положительным эффектом. Однако при снижении дозы волдыри высыпали снова.

Учитывая тяжелое течение хронической крапивницы, к терапии добавили циклоспорин А из расчета 3 мг/кг в сутки (200 мг в день). При попытке уменьшить суточную дозу до 125 мг произошло генерализованное обострение крапивницы; пациентке двукратно вводился дексаметазон.

С 2012 года (с 11 лет) состоит на учете у эндокринолога с диагнозом "Хронический аутоиммунный тиреоидит. Гипотиреоз". Рекомендованную терапию левотироксином получала нерегулярно.

В апреле 2017 года родители привели дочь на прием в один из аллергологических центров Москвы с жалобами на выраженные зудящие уртикарные высыпания по типу крапивницы, усиливающиеся на фоне стресса. Оценка степени тяжести с использованием индекса активности крапивницы за 7 суток (ИАК7) составила 25 баллов, что соответствует тяжелому течению заболевания. В апреле-мае 2017 года девочку подробно обследовали (см. таблицу) и поставили клинический диагноз: "Хроническая идиопатическая крапивница (ХСК). Хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАТ). Гипотиреоз".

Объем проводимых исследований не мог быть уменьшен, поскольку проводился в рамках протокола клинической апробации. В клинических рекомендациях по ведению больных с хронической крапивницей говорится о необходимости сократить количество исследований и анализов, проводя их лишь по соответствующим показаниям.

Лечение. С 16 мая 2017 года проводилась таргетная анти-IgE терапия генно-инженерным препаратом омализумаб в стандартной дозе — 300 мг подкожно раз в 4 недели. Больная получала также циклоспорин А (200 мг/сут), эбастин (2 таблетки — 40 мг/сут) и левотироксин натрия (87,5 мкг/сут).

Положительная динамика в виде резкого уменьшения уртикарных высыпаний наметилась уже после первой инъекции омализумаба. Через 3 месяца после начала терапии (3 инъекции препарата) симптомы крапивницы регрессировали (ИАК7 = 0), что позволило полностью отменить циклоспорин А. После 6 инъекций омализумаба (полгода терапии) заболевание уже не обострялось (ИАК7 = 0), поэтому отменили и антигистаминные препараты. Терапию омализумабом проводили раз в 4 недели на протяжении 12 месяцев вплоть до последней инъекции 24 мая 2018 года. При этом рецидивов крапивницы больше не было, как и сколько-нибудь серьезных нежелательных явлений и местных реакций на введение препарата.

При осмотре во время последнего обращения в сентябре 2019 года отклонений по органам и системам не выявлено. Уровень гормонов щитовидной железы — в пределах референсных значений. Девушку осмотрел эндокринолог, рекомендовавший продолжить терапию левотироксином.

Катамнез. В рамках катамнестического наблюдения аллерголог-иммунолог оценивал ИАК7 и жалобы пациентки через 6, 12 и 18 мес после отмены омализумаба. За истекший период и на данный момент рецидивов крапивницы не отмечалось (ИАК7 = 0). Девушка наблюдается у эндокринолога и продолжает получать низкую дозу левотироксина.

Таблица. Результаты обследования больной ХСК и ХАТ

"РАЗБОР ПОЛЕТОВ"

Главные терапевтические трудности данного клинического случая связаны с резистентностью крапивницы к высоким дозам антигистаминных препаратов и возобновлением высыпаний при попытке снизить дозу циклоспорина. При этом омализумаб продемонстрировал свою высокую эффективность и безопасность в терапии ХСК у подростка с аутоиммунным тиреоидитом. Эти важные качества данного генно-инженерного биологического препарата подтверждались и ранее при лечении больных атопической бронхиальной астмой — как в научных экспериментах, так и в клинической практике.

Рандомизированные плацебоконтролируемые исследования эффективности омализумаба у больных ХСК проводились еще в 2011–2012 гг. с неизменным результатом в виде значительного уменьшения частоты обострений крапивницы и полного купирования высыпаний в дальнейшем при добавлении этого препарата к проводимой стандартной терапии.