Кладезь мутаций

Фразой «it is just bad luck» начинаются десятки обзоров по проблеме онкоурологической патологии, в лечении которой последние три десятилетия не было никаких сдвигов.

Эксперты называют рак мочевого пузыря просто невезением без биологических закономерностей.

– Мутаций при РМП столь много, что и систематизировать их сложно. Однако многие из них позволяют сравнивать РМП с другими онкологическими заболеваниями и даже применять некоторые препараты off-label — на основании данных о наличии конкретной мутации, характерной для опухолей других органов. Мировое сообщество ожидает появления новой классификации, включающей геномные подгруппы, которые будут отражать биологию опухоли, дополняя морфологические и клинические параметры заболевания. Это будущее. А что в настоящем?
— Это, несомненно, будущее, но оно пока не наступило. Однако мы стали ближе к пониманию роли изменений генома в развитии РМП. И, говоря о 2017 г., я бы выделил несколько новых работ, которые несомненно важны в понимании обсуждаемой проблемы. Так, S. Lerner представил на конгрессе ASCO 2017 результаты исследования опухолей мочевого пузыря у 131 больного в стадии Т2-4, — ключевой находкой было определение 32 значимых генетических мутаций, в том числе 9 ранее не описанных. В основном эти мутации приводят к повреждению пути регуляции клеточного цикла (93%) и регуляции хроматина (89%). Потенциально значимые мутации определялись в 69% опухолей. Сегодня, аналогично опухолям других локализаций (рак молочной железы, рак легкого и т. п.), при РМП мы можем выделить 4 подтипа, способных по-разному отвечать на лечение.

— Это, по сути, валидация данных, отраженных в атласе ракового генома (англ. The Cancer Genome Atlas, TCGA) в 2014 году?
— Да. Отличие работ последнего года — выделение мутаций, являющихся таргетными для системной терапии, в частности, иммунотерапии. В этом плане я бы выделил две работы: об иммунологических механизмах, участвующих в резистентности к анти-HER2 терапии (Luque-Cabal M., Clin Med Insights Oncol 2016), и о вакцинации, направленной на изменение фенотипа и мобилизацию HER3-специфических Т-клеток с целью повышения эффективности ингибиторов иммуных контрольных точек (Osada T., Oncoimmunology 2017). В настоящее время проводится несколько клинических исследований, комбинирующих иммунотерапию и анти-HER2 препараты. Одно из них — исследование, оценивающее эффективность комбинации пембролизумаба с трастузумабом (T-DM1).

— Какие еще мутации могут повлиять на спектр препаратов и выбор терапии?
— Таких мутаций много. Например, мутация рецептора фактора роста фибробластов FGFR3, изучение которой побудило нас к исследованию таргетных препаратов эверолимуса и пазопаниба в терапии метастатического РМП. Я бы напомнил, что в первой линии терапии продолжают оставаться схемы химиотерапии, основанные на препаратах платины, а значит, определение подтипов базального и люминального РМП по профилю экспрессии микро-РНК остается клинически значимым (McConkey et al, Eur Urol 2016). В этом случае p53-опосредованный подтип люминального РМП (кластер II по TCGA — УС) остается нечувствительным к химиотерапии, тогда как базальный тип показал наилучший ответ на комбинацию GC (Seiler R et al, Eur Urol 2017; Kamat AM et al, Lancet 2016). Возможно, это связано с воспалительной клеточной инфильтрацией, являющейся проявлением иммунного ответа и предиктором ответа на иммунотерапию (Galsky et al, ASCO 2017). Опять же, мутация FGFR3 имеет наибольшую экспрессию при 1 подтипе базального РМП по TCGA (кластер 1), который характеризуется наименьшим уровнем воспалительной инфильтрации (так называемой «иммунной пустыней») и наименьшей частотой объективного ответа на иммунопрепараты (например, атезолизумаб — не более 10%) (Rosenberg G, ASCO 2017).

— Верно ли утверждение, что с 2014 года классификация РМП в TCGA остается неизменной?
— Не совсем. Сегодня выделяют еще один кластер — нейрональный. Точнее, не отдельный кластер, а разновидность 3 и 4 подтипов, но с элементами нейрональной дифференцировки. И это тоже нововведение последнего года. Этот подтип характеризуется высокой экспрессией генов нейрональной дифференцировки, потерей TP53 и RB1 (Lerner S, ASCO 2017). Предполагается, что, как и базальный подтип, этот кластер будет хорошо отвечать на платинсодержащую химиотерапию.

— Различные онкологические заболевания так или иначе имеют схожий спектр мутаций, означает ли это, что для лечения этих заболеваний можно использовать одни и те же препараты?
— Отчасти. Например, мутации гена ATM (часты при локализованном раке простаты — УС) в большом проценте выявлены при уротелиальной карциноме. Несмотря на это, сегодня мы не можем ответить, почему, например, при РПЖ иммунотерапия препаратами PD-1/PD-L1 не показала свою эффективность.

— Какие работы о роли неоадъювантной терапии РМП, появившиеся
в 2017 г., заслуживают отдельного внимания?
— Я бы выделил работу D. Liu, показавшую значительно большую эффективность неоадъювантной химиотерапии цисплатином при наличии мутации ERCC2 (D. Liu et al, JAMA Oncol 2016). Сегодня мутацию ERCC2 можно считать лучшим предиктором ответа на терапию препаратами платины. То же самое можно сказать о статусе DDR, что показано в нашей совместной работе с MSKCC и Dana-Faber Cancer Institute (Teo MU et al, Clin Cancer Res 2017).

— Какова роль ангиогенеза в прогнозе и терапии РМП?

— Пока у нас нет маркеров ангиогенеза. Мы ждем результатов исследования GALGB 90601TCC, оценивающего эффективность добавления бевацизумаба к стандартной терапии гемцитабином и цисплатином. Тем не менее, на конгрессе ESMO В 2017 году уже представлены результаты сравнения комбинации рамуцирумаба и доцетаксела с только доцетакселом (RANGE trial, Petrylak DB).

— Каким вы видите будущее лечения РМП?

— Я продолжаю верить в комбинацию препаратов, воздействующих на разные ключевые точки патогенеза! И все еще не могу быть уверенным, какая из предлагаемых комбинаций может быть лучшей.