На XV Международном конгрессе Российского общества онкоурологов с докладом под названием, вынесенным в заголовок статьи, выступила заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена, д.м.н. Лариса Владимировна БОЛОТИНА. Специалистам не нужно объяснять, что вместе с таргетными и иммуноонкологическими инновационными препаратами цитостатики остаются надежным средством в лечении метастатического рака мочевого пузыря. Одному из таких лекарств, противоопухолевому средству растительного происхождения винфлунину (Жавлор®, «Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция), и посвятила свое выступление эксперт.

Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 3,0 % в структуре общей онкологической заболеваемости и 3,1 % — в структуре смертности по причине злокачественных новообразований. В 2018 году в РФ зарегистрировано 14 731 новых пациентов с таким диагнозом (заболеваемость — 79,9 на 100 тыс.). Не менее 4 % из них имеют метастазы на момент установления диагноза, а у 50 % больных они обнаруживаются уже при последующем наблюдении после цистэктомии. Первичный очаг в 90 % случаев обнаруживается в мочевом пузыре, а в 10 % — в верхних мочевых путях. 

Цисплатин-содержащая химиотерапия остается стандартом первой линии лечения метастатического уротелиального рака (мУТР). Однако от 30 до 50 % пациентов не соответствуют требованиям для ее назначения из-за нарушений функции почек и других сопутствующих заболеваний. У таких больных одобрено применение иммуноонкологических препаратов (ИОП) — атезолизумаба и пембролизумаба — в случае экспрессии PD-L1 ≥1 %.

В августе 2020 года Минздрав РФ одобрил в качестве первой линии лечения применение атезолизумаба у пациентов и без экспрессии PD-L1. В том числе для больных, не подходящих для терапии цисплатином, предусмотрена его замена на карбоплатин. Теперь ИОП могут применяться в первой линии лечения всех пациентов с мУТР. 

АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА

Какой вариант терапии выбрать при прогрессировании РМП после лечения препаратами платины? Ведь ИОП у таких больных могут использоваться лишь в том случае, если они не применялись на старте терапии. Альтернативный вариант в такой ситуации — цитостатик винфлунин. 

Это единственный химиопрепарат, доказавший эффективность во второй линии терапии в клиническом исследовании III фазы при участии 253 больных, завершившемся в 2009 году. Винфлунин продемонстрировал статистически значимое преимущество перед наилучшей поддерживающей терапией в отношении частоты объективных ответов (8,6 vs 0 %), медианы беспрогрессивной выживаемости (МБВ — 3,0 vs 1,5 мес) и общей выживаемости (МОВ — 6,9 vs 4,3 мес). 

После регистрации винфлунина в Евросоюзе в 9 его странах прошло 7 ретроспективных исследований при участии 750 пациентов (одно проспективное). Таким образом был обобщен опыт применения этого цитостатика в реальной клинической практике. Была выявлена группа больных, наиболее подходящих для назначения винфлунина: с удовлетворительным соматическим статусом, Hb > 10 г / дл и без метастазов в печени. У этих пациентов максимальная эффективность винфлунина по показателю МОВ составила 11,7–17,6 мес.

Инструкцией Минздрава РФ предусмотрено применение винфлунина для монотерапии взрослых пациентов с метастатическим уротелиальным переходно-клеточным раком после лечения препаратами платины, которое не привело к положительному результату.

Но ведь в таких случаях могут применяться и ИОП. Каким же препаратам отдать предпочтение? В клинических исследованиях III фазы оценка эффективности терапии атезолизумабом, ниволумабом и пембролизумабом при мРМП после безуспешного при-менения препаратов платины показывает, что МОВ у таких пациентов составляет от 8,6 до 11,6 мес. А по данным европейских ретроспективных и проспективного исследований МОВ аналогичной популяции больных на фоне лечения винфлунином — от 11,7 до 17,6 мес (группа больных, наиболее подходящих для назначения винфлунина). Это значит, что в подобных случаях винфлунин — надежная альтернатива ИОП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ

В 2019 году в Москве прошло заседание Экспертного совета по лечению РМП, заключившего, что во второй линии лечения распространенного УТР после химиотерапии препаратами платины можно рекомендовать винфлунин, доказавший эффективность в клинических испытаниях III фазы и реальной клинической практике, и анти-PD-1 / PD-L1 агенты (пембролизумаб, атезолизумаб и ниволумаб) — при условии, что они не применялись в первой линии лечения. 

Винфлунин показан пациентам с удовлетворительным соматическим статусом, без метастазов в печени и анемии или с одним из перечисленных факторов риска. При гиперэкспрессии PD-L1 предпочтительна иммунотерапия (при условии, что препараты для ее проведения не использовались в первой линии лечения), а при PD-L1-негативных опухолях — винфлунин. 

В 2017–2019 годах нами проведен ретроспективный анализ данных о применении винфлунина у пациентов с мУТР в условиях реальной клинической практики. Предметом анализа стали данные, полученные из 8 ЛПУ, где винфлунин после курса препаратов платины получали 14 пациентов. Еще 1 больной находился на лечении винфлунином без предшествующей химиотерапии. Прооперированы были 93 % больных, лучевая терапия проводилась у 67 %. Из числа упомянутых выше 14 больных 80 % назначались гемцитабин и цисплатин, а оставшимся 20 % — гемцитабин и карбоплатин. 

После лечения препаратами платины полный ответ получен у 7 % больных, частичный — у 21 %. Стабилизация наблюдалась у 36 % пациентов, прогрессирова-
ние — также у 36 %. 

Число циклов лечения винфлунином составило в среднем 6 на больного. При этом полная регрессия опухоли отмечалась у 1 (6,6 %), частичная — у 7 (46,7 %), стабилизация — у 3 (20 %), а прогрессирование — у 4 (26,7 %) пациентов. Общий ответ получен у 8 (53,3 %), клинический — у 11 пациентов (73,3 %). Медиана выживаемости до прогрессирования соответствовала 3,8 мес.

Нежелательные явления (НЯ) не привели к отмене терапии винфлунином ни в одном случае. Чаще всего наблюдались анемия, нейтропения, тошнота и рвота, астения, что соответствует данным европейских ис¬следований. Подавляющее большинство НЯ были 1 и 2-й степеней тяжести. 

ОБНАДЕЖИВАЮЩИЙ РЕЗУЛЬТАТ

Клиническая эффективность винфлунина при прогрессирующем УТР оказалась даже несколько выше той, которая была достигнута в регистрационном и других европейских исследованиях из реальной клинической практики (53,3 %). Медиана выживаемости до прогрессирования (3,8 мес) сопоставима с данными европейских анализов. Также были отмечены эффективность в поздних линиях терапии (более 3-й) и длительное сохранение ответа в любой линии. Мы наблюдали частичный ответ и при метастазах в печени с его сохранением более 6 месяцев. Показатель 6-месячной и годичной ОВ составил 93 %, что следует считать обнадеживающим результатом. Главный же вывод состоит в том, что винфлунин является оправданной терапией 2-й линии для мРМП.