Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS/cryopyrin-associated periodic syndromes) включают три клинических фенотипа с возрастающей степенью тяжести: семейный холодовой аутовоспалительный синдром (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/FCAS), синдром Макла – Уэллса (Muckle–Wells Syndrome/MWS) и хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, CINCA/NOMID). Эпизоды лихорадок, крапивницы, боли в суставах и повышение острофазовых белков крови беспокоят при всех формах CAPS. Более легкая форма CAPS — FCAS — характеризуется эпизодами макуло-папулезной сыпи, сопровождающейся повышением температуры тела, недомоганием, артралгией, миалгией, реже — конъюнктивитом. MWS имеет сходные с FCAS симптомы, но клинические проявления и лабораторные признаки воспаления обычно присутствуют почти постоянно. У больных прогрессируют лимфа-денопатия, гепатоспленомегалия, а также снижение слуха, являющееся следствием кохлеарного воспаления. Помимо нарушения качества жизни и задержки роста прогноз определяется поражением глаз, нарушением слуха и развитием амилоидоза внутренних органов. 

Самая тяжелая форма — CINCA/NOMID — характеризуется неонатальным или ранним младенческим началом и сопровождается лихорадкой, крапивницей, конъюнк-тивитом, признаками асептического менингита и повышенного внутричерепного давления, болями в суставах и черепно-лицевым дисморфизмом. Кроме того, у этих пациентов наблюдаются прогрессирующая сенсоневральная потеря слуха, нарушение зрения из-за хронического отека диска зрительного нерва и когнитивные нарушения. Примерно 20 % пациентов с синдромом CINCA/NOMID не доживают до взрослого возраста без лечения. 

Причиной развития CAPS являются гетерозиготные мутации в гене NLRP3, кодирующем криопирин, которые приводят к избыточной активации каспазы‑1 и переходу про-IL‑1b в его активную форму. Передача сигнала через рецептор IL‑1 имеет важное значение в патогенезе CAPS, что было подтверждено в ряде исследований у пациентов, получавших рекомбинантный антагонист рецептора IL‑1 (IL‑1Ra) — препарат анакинра. 

С 2012 года препарат анакинра одобрен для лечения NOMID в США, с 2013‑го — для всех типов CAPS в Европейском Союзе, с 2014‑го — в Австралии; в феврале 2021 года зарегистрирован в РФ для всех типов CAPS. Ниже представлено клиническое наблюдение пациентки 8 месяцев с гетерозиготной мутацией в гене NLRP3, проходившей лечение в отделении иммунологии НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева МЗ РФ. 

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 

Девочка, 8 месяцев, родилась в срок с нор-мальными весо-ростовыми показателями. Семейный анамнез не отягощен. С первых дней жизни отмечались периодические высыпания на теле по типу крапивницы, частый разжиженный стул, эпизоды повышения температуры тела, а также воспалительные изменения в крови. Получала антибактериальную терапию без эффекта. 

Госпитализация в стационар в возрасте 5 месяцев в связи с сохраняющейся лихорадкой и появлением прожилок крови в стуле. Лабораторно отмечались признаки анемии (Hb до 69 г/л), лейкоцитоза — до 14 х 109/л, тромбоцитоза — до 650 х 109/л, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) до 173 мг/л (норма 0–5 мг/л), СОЭ до 64 мм/час (норма — до 10). По данным МСКТ органов грудной клетки выявлены признаки двусторонней нижнедолевой полисегментарной пневмонии, по данным МРТ головного мозга — признаки слабо выраженной субатрофии паренхимы вещества головного мозга (лобно-теменно-височных областей), расширение наружных ликворных пространств (рис. 1). На фоне проводимой антибактериальной терапии признаки пневмонии, колита были нивелированы, однако сохранялись фебрильные подъемы температуры тела, а также повышение острофазовых белков крови. 

В связи с подозрением на аутовоспалительный синдром ребенок был госпитализирован в отделение иммунологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. При поступлении обращал на себя внимание лицевой дисморфизм в виде выступающих лобных бугров, гипоплазии средней зоны лица, а также распространенный кожный синдром (пятнисто-папулезная сыпь) (рис. 2). 

По данным проведенного молекуляр-но-генетического обследования выявлена мутация гене NLRP3 c.1912C>G, p.Gln638Glu в гетерозиготном состоянии. На основании данных анамнеза, а также клинико-лабораторной картины был верифицирован диагноз «первичный иммунодефицит: аутовоспалительный синдром — криопирин-ассоциированный периодический синдром (синдром CINCA/NOMID)», в связи с чем было принято решение о начале терапии ингибитором рецептора ИЛ‑1 — препаратом анакинра. Дополнительно было проведено офтальмологическое обследование, а также аудиометрия, по данным которых отклонений выявлено не было. Терапия была одобрена консилиумом специалистов, матерью пациента подписано информированное согласие на проведение терапии. В условиях отделения иммунологии НМИЦ ДГОИ была инициирована терапия препаратом анакинра в дозе 3 мг/кг/сутки, подкожно, на фоне которой в течение первых суток отмечено купирование лихорадки, сыпи, а через неделю — улучшение лабораторных показателей крови (табл.). Нежелательных явлений на фоне терапии отмечено не было. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 

Криопирин-ассоциированный периодический синдром — крайне редкая патология (частота — 1:1 000 000), но, несмотря на редкость, в настоящее время она является одной из самых изученных моногенных форм аутовоспалительных заболеваний. В основе патогенеза заболевания лежит молекулярный дефект, приводящий к избыточному образованию ИЛ‑1β, что предопределяет выбор таргетной генно-инженерной биологической терапии. Блокирование рецептора ИЛ‑1 приводит к развитию быстрого терапевтического эффекта, купированию признаков системного воспаления и контролю основных проявлений заболевания. Данные нашего клинического случая, а также международного исследования у пациентов с тяжелой формой CAPS — NOMID свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности терапии ингибитором рецептора ИЛ‑1 — препаратом анакинра. Таргетная терапия криопирин-ассоциированного периодического синдрома является серьезной задачей, и только своевременное назначение патогенетической терапии способствует контролю над заболеванием, улучшению качества жизни и предупреждению развития тяжелых, несовместимых с жизнью осложнений.