Проблема безопасности комбинированной фармакотерапии актуальна всегда и во всех областях медицины, так как практикующий врач любой специальности сталкивается с назначением нескольких препаратов одному пациенту. Сегодня разговор пойдет о самых распространенных в практике невролога лекарственных средствах — нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП).

МЕЖЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Клиническое мышление врача в первую очередь направлено на выбор наиболее эффективной комбинации лекарственных средств для оптимального и желательно быстрого терапевтического эффекта или воздействия сразу на несколько звеньев патогенеза и симптомов. При этом надо признать, что адекватная оценка безопасности выбранной комбинации проводится не всегда. Комбинированная фармакотерапия может приводить к возникновению лекарственных взаимодействий, которые способны вызвать различные неблагоприятные реакции.

По терминологии, межлекарственным взаимодействием называется изменение эффективности и безопасности одного лекарственного средства при одновременном или последовательном применении с другим лекарственным средством. Существует несколько видов подобных взаимодействий:

• фармацевтическое, которое связано с особенностями физико-химических свойств препаратов и происходит до их поступления в организм человека (например, смешивание препаратов в одном шприце);

• фармакокинетическое — возникает на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения препаратов и может приводить к изменению их концентрации в плазме крови;

• фармакодинамическое — обусловлено изменением фармакологического эффекта одного лекарственного средства под действием другого.

В клинической практике наибольший интерес представляют два последних типа — фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие, так как именно они могут привести к изменению терапевтического ответа и увеличению риска развития нежелательных явлений.

В среднем, согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, частота случаев межлекарственного взаимодействия составляет 49,7 %, при этом количество последующих нежелательных явлений колеблется от 17 до 23 %. В этом случае вполне можно говорить о применении нерациональных комбинаций, вследствие которого снижается безопасность проводимой фармакотерапии. Развитие нежелательных лекарственных реакций зависит от количества одновременно назначенных препаратов. Однако мы знаем, что при многих нозологиях необходимо комбинированное медикаментозное лечение и пациент имеет коморбидные состояния, которые также требуют постоянной фармакологической коррекции. Например, одна из таких нозологий — боль в спине, широко распространенная и часто хроническая проблема.

УНИВЕРСАЛЬНОСТЬ НПВП

Пациенты с болевыми синдромами, обусловленными дегенеративным поражением позвоночника, составляют львиную долю приема неврологов и терапевтов. «Золотым стандартом» лечения таких больных по-прежнему остаются НПВП. Эти лекарственные средства относятся к числу наиболее востребованных. Они имеют важное значение для практического здравоохранения и относятся к наиболее часто применяемым в повседневной врачебной практике препаратам, причем многие из них отпускаются без рецепта, то есть легко доступны для населения.

Есть данные, что более тридцати миллионов человек в мире ежедневно принимают НПВП, причем 40 % этих пациентов старше 60 лет. По прогнозам, это количество будет только возрастать по мере общего старения населения и, соответственно, увеличения распространенности заболеваний, при которых применяются НПВП. Механизм действия НПВП достаточно хорошо изучен. Широкое применение этих лекарственных препаратов объясняется их универсальным спектром действия: противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами.

Сегодня арсенал НПВП достаточно широк, при этом эксперты разных стран едины во мнении, что их различия в эффективности в качестве обезболивающих и противовоспалительных препаратов относительно невелики.

ЕСТЬ ЛИ РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ НПВП

Однако важнейшим вопросом современной фармакотерапии остается не только эффективность, но и безопасность. Именно по профилю безопасности НПВП существенно отличаются друг от друга. При этом наличие у пациентов коморбидной патологии сердечно-сосудистой системы, почек, печени и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) требует осторожности при назначении НПВП и выбора наиболее оптимального препарата в каждой конкретной клинической ситуации. Также необходимо учитывать, что спектр лекарственных средств, вступающих во взаимодействие с НПВП, достаточно широк. Наиболее важное клиническое значение имеет совместное применение НПВП со следующими препаратами:

• пероральные антикоагулянты, тромболитические средства (группа кумаринов, тиклопидин, тромболитики, гепарины, варфарин), антитромбоцитарные средства;

• ингибиторы обратного захвата серотонина — из-за повышенного риска развития кровотечений;

• глюкокортикостероиды, салицилаты, которые способствуют повышенному риску язвообразования и желудочно-кишечных кровотечений;

• метотрексат в дозе выше 15 мг/неделю из-за повышения его токсичности, особенно у больных с хронической болезнью почек;

• антигипертензивные средства (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), вазодилататоры, диуретики) — совместное применение ведет к уменьшению антигипертензивного эффекта вследствие ингибирования синтеза простагландинов;

• циклоспорин — за счет ингибирования синтеза простагландинов усиливает нефротоксичность;

• производные сульфонилмочевины, натеглинид, пробенецид требуют тщательного контроля уровня глюкозы крови из-за опасности гипогликемии, что связано с ингибированием CYP 2С9, CYP 3А4;

• препараты лития дают повышение собственной концентрации с развитием нежелательных явлений.

В свете этого применение препаратов класса НПВП требует оценки факторов риска класс-специфических эффектов и осложнений, возможных противопоказаний к применению.

Так как различные НПВП имеют различный профиль безопасности и риск межлекарственных взаимодействий, то наиболее рационально осуществлять выбор препарата с учетом как индивидуальных особенностей пациента и клинической картины заболевания, так и фармакологических свойств конкретного лекарственного препарата.

ОСОБЕННОСТИ НИМЕСУЛИДА

Одним из препаратов выбора, имеющих относительно низкий риск межлекарственных взаимодействий, является нимесулид (Найз) — НПВП из класса сульфонанилидов. Он является селективным конкурентным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, обратимо ингибирует образование простагландина Е2 как в очаге воспаления, так и в восходящих путях ноцицептивной системы, включая пути проведения болевых импульсов спинного мозга.

Есть и дополнительные механизмы противовоспалительной активности нимесулида, не связанные с ингибированием ЦОГ: взаимодействие с глюкокортикоидными рецепторами путем активации их фосфорилирования, что усиливает противовоспалительное действие препарата, влияние на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации. На ЦОГ-1 нимесулид действует в незначительной степени, практически не препятствуя образованию простагландина Е2 из арахидоновой кислоты в физиологических условиях, благодаря чему снижается количество побочных эффектов препарата.

Также показано, что нимесулид способен подавлять синтез интерлейкина-6 и урокиназы, тем самым препятствуя разрушению хрящевой ткани, ингибирует синтез металлопротеиназ (эластазы, коллагеназы), предотвращая разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани. Вместе с тем нимесулид обладает антиоксидантными свойствами, тормозит образование токсических продуктов распада кислорода за счет уменьшения активности миелопероксидазы.

Возможно, нимесулид в суточной дозе 100–200 мг снижает эффект диуретиков, в частности фуросемида, — в этом отношении он похож на другие НПВП. В то же время нимесулид не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, что чрезвычайно важно.

Также нимесулид не взаимодействует с противодиабетическими лекарственными средствами и не влияет на толерантность к глюкозе, что отличает его от молекул мелоксикама или ацеклофенака.

Нимесулид не повышает концентрацию гипогликемических препаратов, поэтому при использовании его в данной фармакотерапевтической комбинации нет необходимости дополнительного контроля уровня глюкозы и коррекции дозы сахароснижающих средств.

Не все врачи знают, что у нимесулида отсутствует межлекарственное взаимодействие и с эстрогенсодержащими препаратами, поэтому для женщин, принимающих пероральные контрацептивы или заместительную гормонотерапию, не повышается риск тромбообразования и венозных тромбоэмболий, что отличает нимесулид от, например, препаратов эторикоксиба. Венозный тромбоз представляет большую угрозу для жизни и здоровья человека, наиболее опасным его осложнением является тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА). При повышенном тромбообразовании возрастает риск развития таких состояний, как ишемический инсульт, инфаркт миокарда.

Одной из ключевых особенностей нимесулида является гастроинтестинальная безопасность, которая обеспечивается отсутствием ингибирования ЦОГ-1 и химическими свойствами препарата. Большинство традиционных НПВП по химической структуре представляют собой кислоты, которые повышают проницаемость тонкого кишечника. Это дополнительный, не связанный с подавлением синтеза простагландинов, механизм гастропатии. Нимесулид же является основанием, он не аккумулируется в слизистой оболочке желудка и кишечника. Преимущественное ингибирование ЦОГ-2 защищает слизистую оболочку ЖКТ от повреждения.

Кроме того, возможно, нимесулид снижает продукцию окислительных радикалов и лейкотриенов, а также выброс гистамина из тучных клеток, что создает дополнительную протекцию слизистой оболочке ЖКТ. В многочисленных клинических исследованиях при разных мышечно-скелетных заболеваниях доказано, что подавляющее большинство побочных реакций при применении нимесулида со стороны ЖКТ транзиторны, слабо выражены и имеют низкую корреляцию с ульцерогенным эффектом.

Двойное слепое гастродуоденальное эндоскопическое исследование показало, что у пациентов, имеющих диспепсию, нимесулид в суточной дозе 100 или 200 мг через 7 дней приема практически не отличается от плацебо по воздействию на слизистую оболочку. Таким образом, можно заключить, что нимесулид крайне редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения, особенно у пожилых лиц.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Следует отметить также и дополнительные эффекты нимесулида, реализующие его гипоаллергенность. В частности, установлено, что нимесулид ингибирует фосфодиэстеразу IV, в результате чего редуцируется выброс гистамина из базофилов и тучных клеток. Эти дополнительные свойства позволяют рассматривать его как весьма привлекательный альтернативный противовоспалительный препарат для пациентов с гиперсенситивными реакциями на традиционные НПВП.

Отличительным свойством препарата Найз является также фармакокинетически обусловленное ускоренное растворение таблетки вследствие специальных дезинтегрантов в ее составе, что обеспечивает начало действия уже через 20 минут и достижение до 80 % максимальной концентрации в крови уже через 30 минут. Период полувыведения нимесулида и его основного метаболита составляет от 3,5 до 6 ч. Именно благодаря этой фармакокинетической характеристике нимесулид не аккумулируется у пожилых пациентов с субклиническим снижением ренальной функции и/или концентрации альбуминов плазмы.

Найз (нимесулид) — широко применяемый НПВП для лечения боли, в том числе в области спины, уже почти четверть века препарат представлен на фармацевтическом рынке. Важно, что Найз обладает благоприятным профилем безопасности, а также имеет низкий риск межлекарственного взаимодействия с основными группами лекарственных препаратов.

В связи с этим Найз подходит для широкого круга пациентов: лицам с сердечно-сосудистой патологией, повышенным риском ЖКТ-осложнений, сахарным диабетом, пожилым, а также женщинам, постоянно принимающим пероральные контрацептивы или заместительную гормонотерапию. Найз рекомендован для лечения пациентов старше 12 лет. Напомню, что препарат следует принимать внутрь по 1 таблетке (100 мг нимесулида) 2 раза в день.