Комплексная терапия воспалительных заболеваний с использованием бовгиалуронидазы

Заболевания, связанные с воспалением, встречаются на гинекологическом приеме ежедневно, при этом немалую часть среди них составляют несвоевременно диагностированные и недолеченные инфекционные процессы в органах малого таза. Запоздалая диагностика и неадекватная терапия эндометриоза (ЭМ) способствуют вторичным иммунным нарушениям, на основе которых формируется стойкая хроническая тазовая боль (ХТБ) и снижается фертильность.

Аномальное, избыточное воспаление свойственно большому числу патологических процессов в репродуктивной системе, но в качестве первопричины каскада негативных эффектов оно рассматривается при хронических ВЗОМТ и эндометриозе. Изменения свойств перитонеальной среды, фолликулярной жидкости, характеристик эндометрия, формируемые неспецифическим воспалением, препятствуют имплантации и ранней плацентации, становясь причиной снижения фертильности. Помимо функциональных нарушений, в патологический процесс включаются очевидные морфологические изменения. Хроническая активация клеточных и гуморальных воспалительных реакций сопровождается повышенной выработкой биологически активных веществ, обусловливающих расстройства микроциркуляции, экссудацию и отложение фибрина. В результате в брюшной полости и — при глубоких повреждениях его структуры — в эндометрии формируются соединительнотканные фиброзные спайки. Спаечный процесс вносит дополнительный вклад в патогенез бесплодия и усугубляет выраженность болевых симптомов, сопровождающих избыточную воспалительную реакцию в брюшной полости.

Клинические симптомы и признаки ВЗОМТ и эндометриоза только отчасти коррелируют с интенсивностью воспалительных реакций и риском негативных исходов, при том что эффективность терапии и достижение ее клинически значимых результатов напрямую зависит от того, удастся ли завершить персистирующую воспалительную реакцию и предотвратить развитие спаек. Поэтому поиск новых ресурсов, способных оптимизировать лечение заболеваний, ассоциированных с патологическим воспалением, сохраняет свою актуальность.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 1

Пациентка 29 лет обратилась с жалобами на боли внизу живота и в пояснице с нарастанием выраженности в течение последних 2 дней. Боль низкой/умеренной интенсивности периодически беспокоит женщину на протяжении 4 лет.

В анамнезе хронических заболеваний нет. Менструации с 13 лет, без особенностей. Половая жизнь с 19 лет, в браке — с 23; беременность не планирует, контрацепцию не использует. В 22 года —медикаментозный аборт на сроке 5 нед, в 24 — самопроизвольный выкидыш (15–16 нед) на фоне острого инфекционного заболевания дыхательных путей, осложненного гнойным децидуитом и хламидийной инфекцией. После инструментального удаления остатков плодного яйца в стационаре получила комплексную антибактериальную и противовоспалительную терапию. Последующие 6 мес. применяла комбинированную гормональную контрацепцию, на фоне которой чувствовала себя хорошо, но после ее отмены (планирование беременности) стала отмечать увеличение продолжительности менструаций (с 5 до 8–9 дней) за счет постменструальных/межменструальных мажущих выделений и их болезненность (купировала приемом НВПС). За год дважды обращалась к врачу из-за тазовых болей, не связанных с менструацией, амбулаторно проводилось лечение антибиотиками с положительным эффектом, но полного купирования их не отмечалось.

На протяжении года после отмены контрацепции беременность не наступала. Установлен трубный фактор бесплодия, выполнено ЭКО, беременность наступила в 27 лет, завершилась преждевременными родами на сроке 34 нед. По поводу послеродового эндометрита лечилась антибиотиками стационарно. Характер менструаций в целом не изменился, но боли в нижних отделах живота и пояснице стали беспокоить чаще.

Гинекологический статус: слизистая оболочка влагалища умеренно гиперемирована, отделяемое обильное, мутное, желтоватого цвета. Шейка матки с явлениями цервицита. Тело матки отклонено кпереди, плотное, ограничено в подвижности, тракции за шейку матки болезненны. Придатки отечные, при пальпации болезненные. Микроскопия мазка: лейкоциты — 15–20 в п/зр, отношение их к эпителиальным клеткам 1:1; число лактобактерий резко снижено, микрофлора смешанная. ПЦР в режиме реального времени: ИППП не выявлено, выраженный аэробно-анаэробный дисбиоз. УЗИ ТВ: косвенные признаки эндометрита и спаечного процесса без структурных изменений.

Диагноз: обострение хронического ВЗОМТ (эндометрит, сальпингит), смешанный (неспецифический) вагинит, спаечный процесс в малом тазу.

Амбулаторно назначена эмпирическая антибиотикотерапия (до получения результата микробиологического исследования), включавшая цефтриаксон 250 мг в/м однократно, доксициклин 100 мг внутрь 2 р/сут, метронидазол 500 мг внутрь 2 р/сут 14 дней, вагинально хлоргексидин 7 дней с последующим интравагинальным введением молочной кислоты. Для купирования тазовой боли рекомендованы НПВС. С целью профилактики образования спаек назначен препарат Лонгидаза^® (бовгиалуронидаза азоксимер) 3000 МЕ/сут ректально (по 1 супп. через 2 дня курсом 10 свечей).

В динамике: через 3 дня отмечено облегчение болей. По окончании курса лечения — самочувствие хорошее, патологических изменений со стороны органов малого таза не выявлено, за исключением сохранения ограниченной подвижности тазовых органов. Курс Лонгидаза^® продолжен до 20 ректаль-

ных введений. В течение года наблюдения пациентка отмечает сокращение менструации до 7–8 дней, снижение интенсивности боли; планирует следующую беременность с помощью ЭКО.

КОММЕНТАРИЙ АВТОРА

Терапия ВЗОМТ предусматривает применение антибактериальных препаратов при каждом остром эпизоде, назначается эмпирически (до получения результатов микробиологического исследования) и включает средства, эффективные против C. trachomatis и анаэробов. Пациентка дважды получала соответствующее лечение. Однако будучи правильным с позиций контроля заболевания (элиминация возбудителя), такой подход не вполне корректен, поскольку не решает задачи устранения хронического воспаления, предотвращения образования спаек и прогрессирующего снижения фертильности.

Обследование и лечение бесплодия также проведены согласно действующим стандартам и, вероятно, поэтому оставляют ощущение неполного удовлетворения. Цель (наступление беременности) была достигнута, но роды произошли преждевременно, осложнившись послеродовым эндометритом. Закономерно, что после родов симптомы хронического ВЗОМТ вернулись. Обострение стало поводом для обращения к врачу, но на текущий момент приоритетом пациентки было не восстановление фертильности, а улучшение качества жизни. В соответствии с клиническими рекомендациями при третьем эпизоде также применены антибиотики одновременно с лечением, направленным на предотвращение рецидивов ВЗОМТ. Профилактика персистенции воспаления и спайкообразования проведена препаратом Лонгидаза^®, назначение которого особенно актуально на фоне приема антибиотиков. В процессе воспалительной реакции инфекционное повреждение локализуется организмом в пределах здоровых тканей путем отложения фибрина. Этот защитный по своей сути механизм, однако, мешает проникновению антибиотиков. Поэтому одной из первоочередных задач терапии ВЗОМТ следует считать подавление избыточного роста соединительной ткани. Ее гиперплазию можно предотвратить при помощи энзимов типа гиалуронидазы, расщепляющей основной компонент межуточного вещества — гиалуроновую кислоту, при распаде которой уменьшается его вязкость, что повышает тканевую и сосудистую проницаемость.

Эффект большинства ферментных препаратов часто неудовлетворителен ввиду их нестабильности и быстрого разрушения в биологических средах. Улучшение фармакологических характеристик препарата Лонгидаза^® было достигнуто путем создания конъюгата гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем — азоксимера бромидом, вследствие чего гиалуронидаза приобрела термостабильную форму с пролонгированным действием, устойчивую к денатурации и влиянию ингибиторов. Фармакологический носитель обладает и собственной биоактивностью, выступая как иммуномодулятор, детоксикант и антиоксидант с противовоспалительными свойствами.

Бовгиалуронидаза азоксимер проявляет противофиброзные свойства, ослабляет течение острой фазы воспаления, увеличивает или уменьшает (в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления, повышает гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции. Таким образом, решаются две важные задачи терапии ВЗОМТ: улучшается проницаемость тканей для антибиотиков и предотвращается избыточное отложение фибрина.

Препарат назначается 1 р/сут с интервалами в 2–3 дня. Результаты комплексного лечения ВЗОМТ в период обострения показали улучшение микробиоты цервикального канала и полости матки при использовании бовгиалуронидазы азоксимера. Главным преимуществом такого подхода является долгосрочная ремиссия хронического ВЗОМТ.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 2

Пациентка 27 лет предъявляет жалобы на отсутствие беременности в течение года регулярной половой жизни без применения контрацепции, тазовую боль (за 2–3 дня до начала менструации, с максимумом на 1–2-й день, принимает НПВС), иногда — боли при половом контакте, а также межменструальные боли и сукровичные выделения.

Менструации с 12 лет, без особенностей. Половая жизнь с 20 лет, регулярная. Беременностей не было.

Гинекологический статус: тело матки отклонено кзади, плотное, подвижное, безболезненное при пальпации. Придатки с обеих сторон не определяются, область их безболезненна. Выделения — светлые. 

Интенсивность боли оценена по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) на 4–5 баллов, во время менструации может достигать 8 баллов.

С учетом наличия ХТБ с регулярным менструальным циклом и жалобами на бесплодие был поставлен предварительный диагноз «наружный генитальный эндометриоз». Проведена лапароскопия: обнаружены многочисленные поверхностные очаги эндометриоза в дугласовом пространстве и на обоих яичниках; тонкие спайки, частично облитерирующие позадиматочное пространство с вовлечением яичников и маточных труб (менее 1/3 поверхности придатков с каждой стороны).

Выполнено: рассечение спаек, резекция гетеротопий, сальпингоовариолизис, удаление эндометриоидных очагов на яичниках с помощью углеродного лазера. Морфологическое исследование иссеченных очагов подтвердило эндометриоз.

Клинический диагноз: наружный генитальный эндометриоз II ст. распространения, первичное бесплодие, хроническая тазовая боль.

Учитывая наличие спаечного процесса, назначена терапия препаратом Лонгидаза^® 3000 МЕ/сут в виде внутримышечных инъекций (в 2 мл 2 % раствора лидокаина) с дальнейшим введением вагинальной формы по 1 свече в день через 72 часа, общим курсом 20 инъекций/свечей. Рекомендован дидрогестерон 20 мг/сут с 14-го дня менструального цикла 10 дней. Пациентка была предупреждена, что в случае задержки менструации ей следует сделать тест на беременность и при его положительном результате продолжить прием дидрогестерона, а при отрицательном — отменить препарат. Курс применения прогестагена планировался на 6 мес.; при отсутствии наступления беременности в течение этого срока пациентка должна была обратиться к врачу для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения. В период ожидания беременности рекомендован прием витаминно-минерального комплекса. 

Через 4 мес. пациентка сообщила о задержке менструации и положительном тесте на беременность. Прогестагенная терапия продолжена. При УЗИ констатирована развивающаяся беременность.

КОММЕНТАРИЙ АВТОРА

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует характерную картину наружного генитального эндометриоза, ассоциированного с бесплодием и тазовыми болями.

Идиопатическая и связанная с ЭМ дисменорея клинически трудно различимы, но у данной пациентки характеристика болевого синдрома свидетельствует в пользу ЭМ. Нециклические тазовые боли в сочетании с диспареунией и альгоменореей говорят о наличии ХТБ, определяемой как боль в нижних отделах живота и спины, продолжающаяся не менее 2 нед каждого месяца на протяжении 3 и более циклов.

Частый спутник генитального ЭМ — бесплодие, которое объясняют хроническим воспалением, нарушающим функциональные свойства эндометрия, состав фолликулярной и перитонеальной жидкости, а также образованием спаек.

Ввиду высокой вероятности ЭМ ведение пациентки с бесплодием и ХТБ предусматривает выполнение лапароскопии уже на первом этапе обследования. Удаление обнаруженных в ходе операции очагов повышает вероятность наступления беременности и снижает выраженность болевого синдрома. При этом следует помнить о риске повышенного образования спаек в результате хирургической интервенции. Поэтому программа любого хирургического лечения включает профилактику спайкообразования, для чего при ЭМ применяются противоспаечные барьеры, противовоспалительные средства и гормональная терапия. В данном наблюдении у пациентки интраоперационно были обнаружены множественные поверхностные имплантаты, но не очаги глубокого инфильтративного эндометриоза. Такая форма заболевания лишает смысла использование противоспаечных барьеров. В рассматриваемой ситуации, согласно клиническим рекомендациям, следует предоставить женщине 6–12 мес. ожидания спонтанного зачатия, и супрессивная гормонотерапия ЭМ здесь неприемлема.

Таким образом, при выбранной тактике ожидания беременности единственно возможным вариантом профилактики прогрессирования спаечного процесса остается препарат Лонгидаза®. Лечебный подход оправдал ожидания: клиническая беременность была диагностирована спустя 4 мес. после операции.