Результаты лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) уже многие годы лидируют по представленным обновлениям на международных конференциях. И прошлогодний конгресс ESMО – 2023, и нынешний ASCO – 2024 в этом смысле не исключение по целому ряду причин, о которых и поговорим.

ПОВЫШЕННЫЙ ИНТЕРЕС

Во-первых, рак легкого — это достаточно частый и крайне агрессивный вид солидных опухолей. Во-вторых, волею случая именно при опухолях легкого были впервые выявлены и успешно заблокированы молекулярные нарушения, получившие название активирующих мутаций. И, в-третьих, оказалось, что данный вид опухолей крайне многообразен, что предполагает необходимость использования довольно широкого спектра диагностических мероприятий для формирования тактики оптимального лечения, а также крайне многообразный арсенал методов противораковой борьбы.

Именно социальная значимость данного вида опухолей и широкий диапазон возможностей определяют продолжающийся интерес профессионального сообщества к данной нозологии. К сожалению, эти же факторы играют и против скорого решения ключевых вопросов терапии.

Так, среди представляемых на крупных конгрессах исследований сложно найти работу, которая не была бы проведена без учета интересов крупных фармацевтических компаний. Соответственно и клинические рекомендации (КР), определяющие подходы к лечению в большинстве стран, сформированы в первую очередь на основании результатов подобных исследований. Приходится признавать, что экономические интересы производителей лекарственных препаратов не всегда предполагают поиск наиболее чувствительных пациентов, как в случае с иммунотерапией, или, наоборот, учитывают необходимость выбора альтернативного лечения для менее чувствительных больных, как в случае пациентов с мутациями EGFR. Тем не менее подобные размышления вовсе не должны приводить к нарастанию конфронтации между участниками процесса создания и одобрения новых возможностей терапии больных со злокачественными новообазованиями (ЗНО), а, скорее, должны усиливать координацию работы для получения результатов.

ДОМИНИРУЮЩЕЕ НАПРАВЛЕНИЕ

В свете сказанного выше становится понятным, почему расширение показаний к применению иммуно- и таргетной терапии даже в пределах рака легкого доминирует в текущем году. Наиболее изучаемой и обсуждаемой областью остается иммунотерапия при локализованном НМРЛ. И, действительно, ранние работы продемонстрировали веские основания целесообразности этого подхода. Так, вероятность достижения полного патоморфоза непрямого маркера излечения при локализованном раке легкого даже при использовании только ингибитора PD-1 ниволумаба достигала 20 %.

Важно обратить внимание на то, что неоадъювантная терапия достаточно редко применялась при НМРЛ, в первую очередь из-за ее невысокой эффективности. Так, для сравнения, вероятность pCR на фоне химиотерапии (ХТ) составляла не более 3–4 %. Очевидно, что возможность такого существенного увеличения эффективности одного из вариантов лечения привела к инициированию целой волны исследований, посвященных изучению периоперационных комбинаций иммунотерапевтических препаратов в тандеме с цитостатиками.

В этом году было продолжено постепенное представление результатов проводимых исследований: по информации CHECKMATE 816, через четыре года после проведенного лечения показано сохранение достоверных различий в безрецидивной выживаемости (БРВ), однако 13 %-е различия в доле живых пациентов пока не позволили достичь статистической достоверности.

Также в этой работе был проведен подгрупповой анализ, в котором выявлено более выраженное увеличение ОВ при применении иммунотерапии в подгруппах карбоплатина против цисплатина и пневмонэктомии против лобэктомии. В другом исследовании с использованием ниволумаба, проведенном в рамках CHECKMATE 816, была представлена оценка патологического ответа в лимфатических узлах, которые, как известно на примере рака молочной железы, несколько хуже откликаются на неоадъювантное лечение.

После четырех неоадъювантных циклов химиоиммунотерапии ypN0 был достигнут у 57 % пациентов с сN2 до начала лечения. Для сравнения — аналогичный показатель для ХТ + плацебо составил 44 %. Подобная эффективность при подгрупповом анализе выживаемости выразилась в большем влиянии иммунотерапии на БРВ при мультигрупповом поражении N2 относительно одногруппового (HR 0,23 против 0,40). Тем не менее большее преимущество для мультигруппового поражения не получило подтверждения в исследовании с предоперационным дурвалумабом AEGEN. Представленный подгрупповой анализ показал отличие от плацебо в достижении pCR для мультигруппового поражения (n = 2) всего на уровне 3,8 % против ожидаемых 13,9 % для одногруппового.

ИСТОРИИ УСПЕХА

Подобные закономерности не оставляют сомнений, с одной стороны, в возможности улучшить БРВ с помощью предоперационной иммунотерапии, но с другой — поднимают вопрос о влиянии на вероятность излечения. Сегодня для ITT в популяции увеличение доли выживших пациентов не превышает 15–20 % через 3–4 года после окончания лечения, что, в свою очередь, очень похоже на долю долгожителей в исследованиях с паллиативным применением иммунотерапии.

Второй вывод, который представляется логичным: по-видимому, максимальное преимущество от периоперационной иммунотерапии получают пациенты с более высокой вероятностью рецидива — III стадией, а также более высоким уровнем экспрессии PD-L1 — например 50 %. С учетом того, что как минимум половина пациентов, достигших полного патоморфологического регресса на фоне иммунотерапии, были бы вылечены и без периоперационного этапа (на примере исследования CHECKMATE 816 вероятность pCR 24 % против 2,2 %, а различия в ОВ на 4 года составляют 71 % против 58 %), выделение группы, получающей пользу, представляется приоритетной задачей.

Другим важнейшим примером возможностей успешного применения противоопухолевых препаратов и одновременно перелечивания значимой группы пациентов является адъювантная таргетная терапия. Еще в прошлом году был подтвержден успех осимертиниба у больных с мутациями EGFR после радикального лечения — его применение существенно увеличивало общую выживаемость (ОВ), подтверждая гипотетическую до этого момента возможность излечения от ЗНО с помощью таргетного препарата.

Представленные в этом году данные по оценке минимальной резидуальной болезни не продемонстрировали высокого значения оценки молекулярного статуса резидуального заболевания для предсказания рецидива болезни.

РАСШИРЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ

Другим примером расширения показаний для активно применяющихся в практике препаратов является использование осимертиниба в поддерживающем режиме после ХЛТ у больных с местнораспространенным EGRF-ассоциированным НМРЛ. Представленные в этом году результаты исследования LAURA убедительно подтвердили значение раннего начала таргетной терапии, как минимум с точки зрения времени отсутствия прогрессирования заболевания. Если провести аналогию с исследованием ALINA, продемонстрировавшим сходные результаты БРВ с исследованием ADUARA, аналогичное влияние вскоре будет продемонстрировано и для ингибиторов ALK, что, однако, не снимает вопрос о возможности использования такого же подхода для более редких молекулярных нарушений.

В паллиативном формате в последние годы наблюдается некоторая стагнация развития, которая обычно следует за открытием важнейших инновационных принципов, вводящих в клиническую практику новые классы лекарственных препаратов, которыми были ингибиторы контрольных точек (ИКТ) иммунитета. Новый класс конъюгатов пока находится на этапе «прощупывания» оптимального места их применения. В качестве примера можно привести неожиданную неудачу датопотомаба дерукстикана во второй линии у пациентов с плоскоклеточным раком на фоне ожидаемо позитивных результатов при аденокарциноме легкого, а также крайне перспективную эффективность другого ингибитора TROP2 сацитузумаба говитекана в комбинации с пембролизумабом у больных с высоким уровнем экспрессии PD-L1.

Крайне интересными представляются попытки возвращения к стратификации пациентов на основании клинических факторов. В качестве примера можно привести, например, мутации ТР53, наличие которых уже многие годы считается негативным фактором не только для эффективности ингибиторов тирозин-киназы EGFR или ALK, но и для блокирования многих других активирующих мутаций, например RET и BRAF.

ВЫГОДНЫЕ КОМБИНАЦИИ

Как показано в многочисленных RWD-работах, вопрос альтернативного лечения имеет большое значение для группы негативного прогноза. Таргетная терапия исторически рассматривается и пациентами, и их врачами как очень благоприятный и высокоэффективный вариант лечения. Однако прогрессирование как максимальный эффект таргетной терапии может наблюдаться у значимой доли пациентов — для различных поколений она способна колебаться в пределах от 5 до 20 %.

При этом за последние 10 лет накоплены данные о возможностях применения комбинаций таргетных и антиангиогенных или цитостатических препаратов. Данный маневр позволял увеличить в отдельных случаях только время до прогрессирования, а в некоторых — и общую продолжительность жизни. К сожалению, вопрос изучения эффективности данных интенсифицированных комбинаций у узких подгрупп, отобранных на основании сочетания нескольких молекулярных особенностей, остается за гранью возможностей онкологического сообщества без участия крупных фармацевтических компаний. Поэтому, например, для группы с мутациями EGFR независимо от сочетания прогностических факторов монотерапия осимертинибом оставалась оптимальным вариантом.

Именно поэтому выделение прогностических групп (в частности, с наличием метастатических очагов в головном мозге, большим объемом опухолевой массы, наличием циркулирующей опухолевой ДНК, сохраняющейся после начала терапии) и исследование именно в их рамках различий между монотерапией и комбинацией с цитостатическими препаратами представляют особое значение. Данный анализ был проведен в рамках исследования FLAURA2 и довольно ожидаемо для специалистов показал существенное преимущество перед комбинированным лечением именно в группах с негативным прогнозом.

Наличие группы с негативным прогнозом и обоснованность для этих пациентов ухода от монотерапии к комбинированным вариантам были подтверждены и в другой работе с незарегистрированным на текущий момент в РФ биспецифичным ингибитором EGFR и MET амивантамабом в комбинации с EGFR-ИТК третьего поколения лазертинибом. Данная концепция представляется началом крайне значимых изменений в подходах к таргетной терапии. Ведь в данном случае, независимо от наличия активирующей мутации, результаты лечения оказываются неудовлетворительными, а их улучшение возможно за счет относительно старого варианта с цитостатическим компонентом.

РЕДКИЕ ПОПУЛЯЦИИ

Последнее, на что хотелось бы обратить внимание в рамках представленных на конгрессе ASCO результатов, это RW-данные, которые уже многие годы занимают существенное место среди материалов конгресса. В то время как ниша проспективных клинических исследований при НМРЛ плотно занята инновационными препаратами, продвигаемыми при непосредственном участии их производителей, исследователи концентрируются на изучении особенностей редких популяций пациентов, применении различных классов препаратов, а также попытках клинически определить признаки, позволяющие повысить эффективность уже имеющихся в арсенале препаратов или, наоборот, предотвратить применение лекарственных средств у больных с невысокой ожидаемой эффективностью.

В одной из работ было показано, что использование ИКТ на раннем этапе (до 30 дней от момента постановки диагноза) приводит к существенно большему выигрышу от применения ингибиторов контрольных точек (14,5 месяцев), в то время как позднее — практически полностью его нивелирует (9 месяцев). В другом исследовании с помощью алгоритма оценки изображений, полученных при КТ, удалось выделить группу пациентов с длительным ответом на фоне иммунотерапии.

В заключение хотелось бы сказать, что независимо от экономической или политической ситуации в мире развитие методов противоопухолевого лечения продолжается. Крайне актуальная сегодня ниша результатов, получаемых в реальной клинической практике, представляется тем вариантом, который отечественные специалисты могут и должны активно использовать.